Modulación de la activación de linfocitos T CD8+ de neonatos humanos por especies reactivas de oxígeno

Resumen La baja respuesta de los linfocitos T neonatales a las infecciones contribuye a una alta incidencia de morbilidad y mortalidad de los recién nacidos. En este trabajo se evaluó el impacto de los niveles citoplasmáticos y mitocondriales de las especies reactivas de oxígeno de las células T CD8+ de donadores adultos y neonatos en su potencial de activación. Además, se construyó un modelo computacional lógico para descifrar la interacción del metabolismo y las ROS en la señalización de las células T. El modelo captura la interacción entre el reconocimiento de antígeno, las ROS y el estado metabólico en las respuestas de las células T. Este modelo muestra estados estables alternativos que corresponden a diferentes destinos celulares, es decir, estados inactivo, activado y anérgico, dependiendo del estado redox intracelular. Las simulaciones estocásticas con este modelo indican además el efecto que tienen las diferencias en el estado redox intracelular inicial a nivel de la población celular. En conjunto, nuestros resultados sugieren que el alto nivel de ROS en las células neonatales contribuye a la tasa de activación más baja de las células T CD8+ neonatales en comparación con las de adulto tras la estimulación del TCR.

Abstract A low response of neonatal T cells to infections contributes to a high incidence of neonatal morbidity and mortality. Here we evaluated the impact of the cytoplasmic and mitochondrial levels of Reactive Oxygen Species of adult and neonatal CD8+T cells on their activation potential. We further constructed a logical model to decipher the interplay of metabolism and ROS on T cell signaling. Our model highlights the interplay between antigen recognition, ROS and metabolic status in T cell responses. This model displays alternative stable states corresponding to different cell fates, i.e. quiescent, activated or anergic states, depending on ROS status. Stochastic simulations with this model further indicate that differences in ROS status at the cell population level tentatively explain the lower activation rate of neonatal compared to adult CD8+ T cells upon TCR engagement.