| dc.description | Resumen
Las 2,5-dicetopiperazinas (DKP) son péptidos cíclicos obtenidos a través de la
condensación de dos α-aminoácidos. Estas moléculas son consideradas como
estructuras privilegiadas al ser relativamente pequeñas y poseer restricción
conformacional, principalmente, las DKP’s derivadas de L-prolina. Además, las DKP’s se
consideran como andamios clave en el desarrollo de nuevos fármacos, ya que son
resistentes a la proteólisis enzimática. Específicamente, la DKP L-Pro-Gly es un núcleo
muy importante al poseer diversas actividades biológicas y considerarse por sí sola como
un neuropéptido al ser un potente agente nootrópico.
Por otra parte, los ácidos α-aminofosfónicos y α-aminofosfínicos son los análogos más
importantes de los α-aminoácidos. La relación estructural que guardan con sus
contrapartes carboxílicas les confiere una amplia gama de actividades biológicas. En este
sentido, los análogos fosfónicos y fosfínicos cíclicos han cobrado mayor interés, ya que
al presentar una estructura rígida les confiere mayor estabilidad y más selectividad en la
unión en los receptores. Por ejemplo, el ácido α-aminofosfónico (R)-5 es un inhibidor de
la angiotensina y un agente antihipertensivo; mientras que el α-aminofosfínato (S)-7 es
un andamio para la construcción de péptidos fosfínicos que inhiben la actividad
proteolítica de las metaloproteasas de Zn.
Con base en lo anterior, resulta de gran importancia la síntesis enantio y
diastereoselectiva de nuevos derivados fosfónicos y fosfínicos que incorporan el núcleo
ii
bicíclico de una DKP, es así como en este trabajo se describe por primera vez la síntesis
diastereoselectiva del ácido α-aminofosfónico (S,S)-43 bicíclico y del ácido α-
aminofosfínico (S,S)-45 bicíclico.
Para iniciar la síntesis de (S,S)-43 y (S,S)-45, se utilizó como material de partida a la (S)-
prolina, que al hacerse reaccionar con SOCl2 en MeOH proporcionó la Pro-OMe (S)-48
con un rendimiento del 92%. Por otra parte, la glicina se hizo reaccionar con (Boc)2O y
Na2CO3 en una mezcla dioxano/agua, obteniendo la glicina N-Boc protegida 49 con un
rendimiento del 83%. Posteriormente, la condensación del clorhidrato del (S)-prolinato de
metilo y la glicina-N-Boc protegida utilizando cloroformiato de isobutilo (IBCF) como
agente de activación en presencia de trietilamina en CH2Cl2 a temperatura ambiente,
proporcionó el dipéptido (S)-50 con un rendimiento del 72%.
Con el péptido (S)-50 en mano, este a través de una ciclación intramolecular utilizando
ácido fórmico seguido del tratamiento con n-butanol en PhMe a reflujo, proporcionó la
DKP (S)-8 con un rendimiento del 96%, el cual se hizo reaccionar con (Boc)2O, Et3N y
DMAP, obteniendo la DKP N-Boc protegida (S)-56 con un rendimiento del 92%.
iii
Una vez obtenida la DKP N-Boc (S)-56, esta se hizo reaccionar con Et3BHLi en CH2Cl2 a
-78 °C, obteniendo el hemiaminal (S)-57, que sin purificación adicional se trató con PPTS
en MeOH, generándose el metoxiaminal (S)-58, el cual se hizo reaccionar con BF3·OEt2
en CH2Cl2 a 0 °C para generar el ion N-aciliminio (S)-47, que al hacerse reaccionar con
(MeO)3P, proporcionó los α-aminofosfonatos (S,S)-59 y (S,R)-60 con un rendimiento del
58% a partir de la dicetopiperazina N-Boc protegida (S)-56, y con una relación
diastereoisomérica de 97:3, en favor del diastereoisómero (S,S)-59
De manera similar, los α-amino-C-fosfinatos (S,S,S)-68 y (S,S,R)-69 se obtuvieron
también a partir de la DKP N-Boc (S)-56, que al someterse bajo la misma secuencia de
reacciones descritas anteriormente, se logró obtener el ion N-aciliminio (S)-47, que al
hacerse reaccionar con fenilfosfonita de dimetilo [(MeO)2PPh], proporcionó los α-amino-
C-fosfinatos (S,S,S)-68 y (S,S,R)-69 con un rendimiento del 33% a partir del compuesto
(S)-56.
iv
Finalmente, la hidrólisis del éster fosfónico (S,S)-59 con una disolución de HBr en AcOH
y la hidrólisis de los ésteres fosfínicos (S,S,S)-68 y (S,S,R)-69 con Me3SiBr, generó los
ácidos α-aminofosfónico bicíclico (S,S)-43 y α-amino-C-fosfínicos bicíclicos (S,S)- 45 y
(S,R)-46, con un rendimiento del 100% y 93%, respectivamente. | es_MX |
