Síntesis diastereoselectiva de ácidos α-aminofosfónicos y α-aminofosfínicos bicíclicos

Resumen Las 2,5-dicetopiperazinas (DKP) son péptidos cíclicos obtenidos a través de la condensación de dos α-aminoácidos. Estas moléculas son consideradas como estructuras privilegiadas al ser relativamente pequeñas y poseer restricción conformacional, principalmente, las DKP’s derivadas de L-prolina. Además, las DKP’s se consideran como andamios clave en el desarrollo de nuevos fármacos, ya que son resistentes a la proteólisis enzimática. Específicamente, la DKP L-Pro-Gly es un núcleo muy importante al poseer diversas actividades biológicas y considerarse por sí sola como un neuropéptido al ser un potente agente nootrópico. Por otra parte, los ácidos α-aminofosfónicos y α-aminofosfínicos son los análogos más importantes de los α-aminoácidos. La relación estructural que guardan con sus contrapartes carboxílicas les confiere una amplia gama de actividades biológicas. En este sentido, los análogos fosfónicos y fosfínicos cíclicos han cobrado mayor interés, ya que al presentar una estructura rígida les confiere mayor estabilidad y más selectividad en la unión en los receptores. Por ejemplo, el ácido α-aminofosfónico (R)-5 es un inhibidor de la angiotensina y un agente antihipertensivo; mientras que el α-aminofosfínato (S)-7 es un andamio para la construcción de péptidos fosfínicos que inhiben la actividad proteolítica de las metaloproteasas de Zn. Con base en lo anterior, resulta de gran importancia la síntesis enantio y diastereoselectiva de nuevos derivados fosfónicos y fosfínicos que incorporan el núcleo ii bicíclico de una DKP, es así como en este trabajo se describe por primera vez la síntesis diastereoselectiva del ácido α-aminofosfónico (S,S)-43 bicíclico y del ácido α- aminofosfínico (S,S)-45 bicíclico. Para iniciar la síntesis de (S,S)-43 y (S,S)-45, se utilizó como material de partida a la (S)- prolina, que al hacerse reaccionar con SOCl2 en MeOH proporcionó la Pro-OMe (S)-48 con un rendimiento del 92%. Por otra parte, la glicina se hizo reaccionar con (Boc)2O y Na2CO3 en una mezcla dioxano/agua, obteniendo la glicina N-Boc protegida 49 con un rendimiento del 83%. Posteriormente, la condensación del clorhidrato del (S)-prolinato de metilo y la glicina-N-Boc protegida utilizando cloroformiato de isobutilo (IBCF) como agente de activación en presencia de trietilamina en CH2Cl2 a temperatura ambiente, proporcionó el dipéptido (S)-50 con un rendimiento del 72%. Con el péptido (S)-50 en mano, este a través de una ciclación intramolecular utilizando ácido fórmico seguido del tratamiento con n-butanol en PhMe a reflujo, proporcionó la DKP (S)-8 con un rendimiento del 96%, el cual se hizo reaccionar con (Boc)2O, Et3N y DMAP, obteniendo la DKP N-Boc protegida (S)-56 con un rendimiento del 92%. iii Una vez obtenida la DKP N-Boc (S)-56, esta se hizo reaccionar con Et3BHLi en CH2Cl2 a -78 °C, obteniendo el hemiaminal (S)-57, que sin purificación adicional se trató con PPTS en MeOH, generándose el metoxiaminal (S)-58, el cual se hizo reaccionar con BF3·OEt2 en CH2Cl2 a 0 °C para generar el ion N-aciliminio (S)-47, que al hacerse reaccionar con (MeO)3P, proporcionó los α-aminofosfonatos (S,S)-59 y (S,R)-60 con un rendimiento del 58% a partir de la dicetopiperazina N-Boc protegida (S)-56, y con una relación diastereoisomérica de 97:3, en favor del diastereoisómero (S,S)-59 De manera similar, los α-amino-C-fosfinatos (S,S,S)-68 y (S,S,R)-69 se obtuvieron también a partir de la DKP N-Boc (S)-56, que al someterse bajo la misma secuencia de reacciones descritas anteriormente, se logró obtener el ion N-aciliminio (S)-47, que al hacerse reaccionar con fenilfosfonita de dimetilo [(MeO)2PPh], proporcionó los α-amino- C-fosfinatos (S,S,S)-68 y (S,S,R)-69 con un rendimiento del 33% a partir del compuesto (S)-56. iv Finalmente, la hidrólisis del éster fosfónico (S,S)-59 con una disolución de HBr en AcOH y la hidrólisis de los ésteres fosfínicos (S,S,S)-68 y (S,S,R)-69 con Me3SiBr, generó los ácidos α-aminofosfónico bicíclico (S,S)-43 y α-amino-C-fosfínicos bicíclicos (S,S)- 45 y (S,R)-46, con un rendimiento del 100% y 93%, respectivamente.