Diseño de péptidos que inhiban o estabilicen interacciones PM:PM de interés terapéutico implicados en cáncer de mama

Diversos estudios realizados durante las últimas décadas han revelado la existencia e importancia de la expresión de proteínas control durante el desarrollo del cáncer, y en especial las que se sobre expresan en la membrana celular y tienen función de receptor. Considerando que muchos de estos receptores se relacionan con el inicio y Mantenimiento de la señal de replicación, se han vuelto tendencia como blanco en el diseño de nuevas terapias anticancerígenas. Tal es el caso, del miembro de la familia de receptores de tirosina cinasa (RTKs), el receptor 2 del factor epidérmico humano (HER2), cuya sobre-expresión se asocia con el desarrollo de cáncer de ovario, glioma, gástrico, pulmón y mama; que tan solo en el año 2020 causaron cerca de 3.5 millones de defunciones a nivel mundial (Ferlay et al.,2023). Entre los principales tratamientos dirigidos hacia el cáncer de mama positivo al receptor HER2, se encuentran las quimioterapias como, antimetabolitos, agentes alquilantes, inhibidores de tirosina cinasa (lapatinib, neratinib y tecatinib) y agentes biológicos. De estos últimos, los más utilizados son los anticuerpos como trastuzumab, bevacizumab, y pertuzumab que van dirigidos al dominio II de la sección extracelular del receptor HER2 e inhiben la formación de homodímeros y heterodímeros con HER1, HER3 y HER4. Estos anticuerpos normalmente se utilizan en combinación con otro tipo de terapias, por ejemplo; deruxtecan (T-DX-d), un inhibidor de topoisomerasa; y emtansina (DM1), inhibidor de la formación de microtúbulos, pero no han demostrado ser 100% eficaces para curar el cáncer metastásico de mama HER2 positivo Las causas de la falta de eficacia para curar el cáncer de mama es la resistencia a los fármacos antes mencionados, las cuales incluyen mutaciones en la molécula diana, pérdida de los sitios de unión a los receptores, y la incapacidad para penetrar la membrana celular. Ya que, la permeabilidad de la membrana se ve alterada por cambios biofísicos, dados por, cambios en la expresión de algunas biomoléculas como, fosfatidilserina, fosfatidilglicerol y fosfatidilinositol. Por tanto, este trabajo plantea la posibilidad de desarrollar nuevas alternativas de tratamiento contra el cáncer de mama HER2 positivo, al emplear péptidos catiónicos que posean la capacidad de penetrar diferentes tipos de membrana y de interrumpir las interacciones proteína-proteína de la sección transmembranal del receptor HER2 que están involucradas en cáncer de mama; por ejemplo, la inhibición del acoplamiento de dos proteínas de membrana HER2:HER2, HER2:HER1, HER2:HER3 y HER2:HER4.