Análisis del impacto de la inducción de la resistencia a la insulina sobre el fenotipo de resistencia a múltiples fármacos y la modulación del NF-κB en células HepG2 de carcinoma hepatocelular

El carcinoma hepatocelular (CHC) ocupa el sexto lugar en incidencia y el tercero en mortalidad mundial, su desarrollo se relaciona con una inflamación crónica del hígado producto de diversos virus, toxinas, enfermedades autoinmunes y alteraciones metabólicas como el síndrome metabólico (SM) que entre sus componentes destacan la obesidad abdominal, la resistencia a la insulina (RI) y las consecuencias a nivel hepático como la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA). Tanto la RI como la EHNA se relacionan con la secreción alterada de lípidos y citocinas como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) e interleucinas (IL) 6 o 1β producto de la inflamación de bajo grado que se genera en tejido adiposo (TA) y que contribuyen en la fisiopatología del CHC. El tratamiento con antineoplásicos convencionales incluido el Paclitaxel (PTX) con frecuencia producen resultados insatisfactorios debido, principalmente, a la adquisición de resistencia a múltiples fármacos (multidrug resistance, MDR; por sus siglas en ingles), asociada por la regulación al alza de Glicoproteína-P (P-glycoprotein, P-gp; por sus siglas en ingles), que conduce a un aumento capacidad de las células cancerosas para expulsar a los fármacos antineoplásicos dependiente del ATP. Estudios sugieren una posible relación de mediadores inflamatorios y la RI en el desarrollo de MDR, sin embargo, los mecanismos implicados y asociados aun no son claros, por lo que comprender la relación entre estos mecanismos, abriría nuevas puertas al desarrollo de terapias novedosas para el tratamiento del cáncer y mecanismos de reversión de la resistencia a los tratamientos quimioterapéuticos. Nuestros resultados corroboran la contribución de la RI en el fenotipo de MDR y la repercusión del tratamiento con PTX en células RI que potencializa la activación de NF-kB lo cual puede estar asociado con la quimioresistencia y la baja respuesta a los tratamientos antineoplásicos en pacientes con CHC y RI.

Hepatocellular carcinoma (HCC) is the sixth in incidence and the third in mortality in the world, its development is related to a chronic inflammation of the liver product of various viruses, toxins, autoimmune diseases, and metabolic disorders such as metabolic syndrome that among Its components include abdominal obesity, insulin resistance (IR) and consequences at the liver level such as non-alcoholic steatohepatitis (NASH). Both IR and NASH are related to alterations in the secretion of lipids and cytokines such as TNF-α, IL-6 or IL-1β, a product of low-grade inflammation generated in adipose tissue,2 contributing to the pathophysiology of the disease. CHC. Treatment with conventional antineoplastics including Paclitaxel (PTX) frequently produces unsatisfactory results mainly due to the acquisition of multidrug resistance (MDR), associated with the upregulation of P-glycoprotein (P- gp), leading to an increased ability of cancer cells to expel ATP-dependent antineoplastic drugs. Studies suggest a possible relationship between inflammatory mediators and IR in the development of MDR, however the mechanisms involved and associated are not yet clear, so understanding the relationship between these mechanisms would open new doors to the development of novel therapies for the treatment of cancer. and resistance reversal mechanisms in chemotherapeutic treatments. Our results corroborate the contribution of IR to the MDR phenotype and the impact of PTX treatment on IR cells that potentiates NF-kB activation, which may be associated with chemoresistance and low response to antineoplastic treatments in patients with HCC and IR.