Diseño, síntesis y efecto citotóxico de análogos de Sorafenib

De acuerdo con la Organización Mundial de la Salud (OMS) el cáncer es la segunda causa de muerte nivel mundial; tan solo en el año del 2020 se reportaron más de 19 millones de casos nuevos, alcanzando más de 10 millones de muertes. Entre los tipos de cáncer más comunes se encuentran el carcinoma hepatocelular, siendo la sexta neoplasia más frecuente a nivel mundial y en nuestro país se encuentra en segundo lugar, tanto de incidencia como de mortalidad, al igual que el cáncer de próstata. El desarrollo de estas enfermedades es causado en mayor proporción por la inflamación crónica en el hígado y próstata respectivamente. Esta inflamación está dada por varios factores que pueden estar asociadosa infecciones virales, por el alto consumo de alcohol y de tabaco, así como un alto índice de obesidad y de diabetes en la población de obesidad y de diabetes, donde la mayoría de estos factores, hacen de nuestro país un importante target para estas patologías. En la terapéutica existen numerosas estrategias para el tratamiento del cáncer como lo es la cirugía, la quimioterapia y la radioterapia. Sin embargo, la cirugía y la radioterapia son invasivas, mientras que la farmacología para la quimioterapia no es selectiva y daña tanto células cancerígenas como células sanas, trayendo consigo varios efectos adversos. En la quimioterapia actual del cáncer se destaca al sorafenib, un fármaco oral multitarget capaz de inhibir a varias proteínas quinasas implicadas en estos tipos de patologías, sin embargo, presenta problemas de resistencia después de administrarse por cierto periodo, así como un alto costo. Debido a lo anterior, el objetivo de este proyecto fue diseñar y generar una serie de compuestos análogos al sorafenib (JLO 1-7) donde a través de un Análisis in silico de Consenso Farmacológico se seleccionaron para su síntesis y bioevaluación 2 Hits computacionales seguros, siendo los compuestos JLO-1 y JLO-5 los que presentaron los mejores perfiles nombrados Quinotinib y Nitrotinib, respectivamente. Una vez sintetizados, se evaluó su citotoxicidad in vitro en líneas celulares cancerígenas de origen hepático y prostático, en donde el compuesto JLO-5 mostró la mejor actividad citotóxica selectiva en comparación del sorafenib sobre la línea celular cancerígena de próstata, en el bajo orden micromolar. Aunado a esto, la obtención del compuesto JLO-5 es mucho más sencilla y barata que la del sorafenib, convirtiéndolo en un hit experimental seguro.

According to the World Health Organization (WHO), cancer is the second leading cause of death worldwide; only in 2020 more than 19 million new cases were reported with more than 10 million deaths in the same year. Among the most common types of cancer are hepatocellular carcinoma, being the sixth most frequent neoplasm worldwide and in our country, it is in second place both in incidence and mortality, like prostate cancer. The development of these diseases is caused in greater proportion by chronic inflammation in the liver and prostate respectively, this inflammation is given by several factors that may be associated with viral infections, by the high consumption of alcohol and high consumption of snuff, as well as a high rate in the population of obesity and diabetes, where most of these factors, make our country an important target for these pathologies. In therapeutics there are numerous drugs for the treatment of cancer such as surgery, chemotherapy and radiotherapy. However, surgery and radiotherapy are invasive, while chemotherapy is not selective and damages both cancer cells and healthy cells, bringing with it various adverse effects. In current cancer chemotherapy, sorafenib stands out, which is a multitarget oral drug, capable of inhibiting several protein kinases involved in these types of pathologies, however, it presents resistance problems after being administered for a certain period, as well as a high cost. Due to the above, the objective of this project was to design and generate a series of compounds analogues to sorafenib (JLO 1-7) where, through an in silicoPharmacological Consensus Analysis, 2 safe computational Hits were selected for their synthesis and bioevaluation, having the best profiles the compounds JLO-1 and JLO-5, named Quinotinib and Nitrotinib, respectively. Once synthesized, their in vitro cytotoxicity was evaluated in cancer cell lines of liver and prostate origin, where the compound JLO-5 showed the best selective cytotoxic activity compared to sorafenib on the prostate cancer cell line. In addition to this, synthesis of compound JLO-5 is much simpler and cheaper than that of sorafenib, making it as a safe experimental hit.