Diseño y síntesis de octahidroisoindolonas enantiopuras como potenciales inhibidores de quitinasas

Las enfermedades fúngicas invasivas son una de las causas más importantes de morbilidad y mortalidad en pacientes inmunocomprometidos, tales como los receptores de trasplantes, pacientes con neoplasias hematológicas, y de manera más reciente los casos más severos de COVID-19, causados por el virus SARS-Cov-2. En este sector de la población de alto riesgo, los patógenos fúngicos oportunistas son los pertenecientes al género Aspergillus que son la causa más frecuente de enfermedades fúngicas invasivas. A pesar de que los triazoles son los fármacos de primera línea para el tratamiento de la aspergilosis invasiva, hay varios efectos secundarios reportados clínicamente como neurotoxicidad, nausea, vómito y nefrotoxicidad. Asimismo, los triazoles pueden actuar como inhibidores de la Citocromo P450 14α-esterol demetilasa (CYP51), una enzima esencial en la biosíntesis de ergosterol en los hongos. Por otro lado, estos fármacos también pueden interferir con el Citocromo P450 3A4 (CYP3A4) de humano, una de las enzimas más importantes involucradas en el metabolismo de xenobióticos en el organismo, lo que incrementa la toxicidad y el riesgo de interacciones fármaco-fármaco en pacientes inmunocomprometidos. Además, el desarrollo de farmacorresistencia por parte de los hongos patógenos es un problema clínico significativo; por ejemplo, Aspergillus fumigatus ha mostrado resistencia a productos agroquímicos. Así, existe interés particular en el descubrimiento de nuevos agentes antifúngicos y en encontrar blancos terapéuticos novedosos. En este contexto, las quitinasas de la familia de las glicosil hidrolasas 18 (GH 18) son un grupo de enzimas que se encargan de la hidrólisis de los enlaces β-1,4 de las unidades de N-acetil-β-D-glucos-2-amina que constituyen la quitina, uno de los biopolímeros más abundantes en la naturaleza, interfiriendo así en la morfogénesis, remodelación y rigidez dinámica de la pared celular de los hongos.