Síntesis y acción antidiabética de ácidos 4-arilamidofenoxiacético

RESUMEN Una de las mayores emergencias en salud pública a nivel mundial, es el creciente número de casos de diabetes mellitus tipo 2, enfermedad que se caracteriza por un desequilibrio en los niveles de glucosa, consecuencia de la resistencia a la insulina desarrollada en la enfermedad. Algunos de los factores que propician esta enfermedad son una mala alimentación, el sedentarismo o factores genéticos. En este proyecto químico-farmacéutico, se propone generar una serie de 10 compuestos de tipo fenoxiacéticos que actúen de manera simultánea en diferentes blancos terapéuticos (multitarget o polifarmacológico) relacionados a la diabetes mellitus tipo 2 (PTP-1B, PPAR y GPR40), los cuales presentan un patrón farmacofórico unificado de moléculas antidiabéticas ampliamente reportado. Se lograron sintetizar y caracterizar nueve compuestos, los cuales fueron evaluados usando programas quimio-informáticos para determinar sus propiedades farmacocinéticas, farmacodinámicas y toxicológicas. Con los resultados obtenidos se generó un análisis de consenso farmacológico, el cual es la recopilación de todos los cálculos computacionales para priorizar la evaluación de una o varias moléculas en modelos in vitro e in vivo. Con este criterio de consenso, se decidió evaluar los compuestos FMC 5, 8 y 9. Como resultado del consenso farmacológico, se seleccionaron los compuestos FMC-5 y FMC-8 para un ensayo sobre células de insulinoma pancreático, que determinaría su actividad como secretagogo de insulina a través del movimiento de calcio intracelular. En este ensayo el compuesto FMC-8 presentó actividad como secretador de insulina a una concentración de 10 M y con una actividad similar a glibenclamida, siendo este el fármaco usado como referencia. Mientras que el compuesto FMC-5 no presentó una actividad significativa, pero mostró una tendencia como secretador de insulina similar al fármaco de referencia. xviii Posteriormente se realizó el ensayo in vivo de prueba de tolerancia a la glucosa oral, en ratones normoglucémicos, los tres candidatos del análisis de consenso farmacológico se administraron a una dosis exploratoria de 100 mg/kg. Sólo el compuesto FMC-5 produjo un descenso en los niveles de glucosa a los 30 y 60 minutos, manteniéndolos hasta finalizar el ensayo, mostrando un efecto antihiperglucemiante. Debido a este comportamiento, se sugiere que el compuesto pudiera actuar como inhibidor de la enzima PTP-1B y/o como agonista de PPAR. Adicionalmente, en este ensayo in vivo el compuesto FMC-8 pudo reducir los niveles de glucosa a los 90 minutos, efecto que mantuvo hasta finalizar la evaluación biológica. Este comportamiento de actividad puede relacionarse con problemas de absorción gastrointestinal del compuesto. Con respecto al compuesto FMC-9, los resultados obtenidos concluyen que no tiene efecto para la disminución de los niveles de glucosa. Con los datos obtenidos previamente, se seleccionó al compuesto FMC-5 para ser evaluado en un ensayo de diabetes no insulino dependiente a una dosis exploratoria de 100 mg/kg, donde se observó una disminución en los niveles de glucosa en sangre hasta la hora siete del ensayo. Con los resultados obtenidos este trabajo químico-farmacéutico, las moléculas FMC-5 y FMC-8 se consideran como hits experimentales, debido a que manifestaron actividad in vitro, así como in vivo.

ABSTRACT One of the biggest issues on Public Health all-around of the World, it´s the increase of the number of cases of type 2 diabetes mellitus. This disease is characterized by an anomaly glucose levels on blood, because of insulin resistance that patients develop. Some of the factors that promote this disease are a poor diet, a sedentary lifestyle or genetic factors. In this medicinal chemistry project were design a series of ten compounds of fenoxiacetic kind, which could work in different targets of interest, related to type 2 diabetes mellitus (PTP-1B, PPAR y GPR40), these targets present an unified pharmacophorical pattern of antidiabetic molecules widely reported. They were able to synthesize and characterize nine compounds; chemioinformatics programs were the tools to determinate their pharmacokinetics, pharmacodynamics and toxicologist properties. The data obtained it was possible to generate a pharmacological consensus, this is a recompilation from all computational results to make a decision of which compound or compounds are more valuable to evaluate in the in vitro or in vivo models. Compounds FMC 5, 6 and 9 were chosen to be evaluated following this criteria. A pancreatic insulinoma cells model can determinate the activity of the molecules as insulin secretagogue, intracellular calcium output is responsible for this effect, accordingly this model is useful to evaluate the selected molecules. FMC-8 showed activity as an insulin secretor at a concentration of 10 M and with an activity similar to glibenclamide, this was the drug use as reference during the experiment. xx Afterward, an in vivo oral glucose tolerance test were performed using normoglycemic mice. In this test the three candidates chosen were administered in exploratory dose of 100mg/kg. FMC-5 decreased glucose levels at 30 and 60 minutes, maintaining them until the end of the test, showing an antihyperglycemic effect. Due to this behavior, perhaps the compound could act as an inhibitor of the PTP-1B enzyme and/or as a PPAR agonist. Additionally, in this in vivo test the compound FMC-8 was able to reduce glucose levels at 90 minutes, maintained this effect until the end of the biological evaluation. Problems of gastrointestinal absorption of this compound could be the reason of this activity behavior. Regarding the FMC-9 compound, the results obtained conclude that it has no effect for the decrease of glucose levels. FMC-5 was selected for evaluation in a non-insulin dependent diabetes trial, using an exploratory dose of 100 mg/kg, in this test a decrease in blood glucose levels was observed up to hour seven of the trial. All the results obtained in this chemical-pharmaceutical project support that the FMC-5 and FMC-8 molecules are experimental hits, because they showed activity in vitro, as well as in vivo.