Estudio farmacocinético de los compuestos activos de salvia elegans, útiles en el tratamiento de la enfermedad cerebro vascular

RESUMEN La Enfermedad Cerebrovascular (ECV), ocupa uno de los primeros lugares como causa de muerte, a nivel mundial y nacional. Se sabe que existen diversos factores de riesgo asociados a la ECV: la hipertensión arterial, se ha determinado como el factor de riesgo más importante, al estar presente en más de la mitad de los pacientes con ECV. Por lo que el desarrollo de terapias farmacológicas efectivas contra este factor de riesgo asociado, es de orden prioritario. Por lo anterior, se realizó una caracterización farmacocinética de una fracción activa, con efecto antihipertensivo, evaluado previamente con la intención de determinar parámetros útiles en el desarrollo de un nuevo tratamiento preventivo de la ECV. Los compuestos activos contenidos en la fracción estandarizada, se obtuvieron a partir de un extracto de acetato de etilo de Salvia elegans, esta planta ha sido ampliamente utilizada en la medicina tradicional para la reducción de la presión arterial, así como los estudios realizados que prueban su efecto ansiolítico y antidepresivo, por lo cual se propone diseñar un fitomedicamento útil en el tratamiento de la ECV. En la fracción, se encontraron los compuestos ácido cafeico (AC), ácido rosmarínico (AR) y jaceosidina (JC), como compuestos mayoritarios y farmacológicamente activos. El proceso de validación del método analítico, Cromatografía Líquida de Alta Resolución (CLAR), se realizó previo al estudio farmacocinético, con el fin de evaluar los parámetros: selectividad, recobro, linealidad, límite de detección (LDD), límite de cuantificación (LDC), precisión, exactitud, y estabilidad; para asegurar que la cuantificación de las concentraciones de los compuestos en muestras de plasma se realizara correctamente. El estudio farmacocinético se llevó a cabo en ratones cepa ICR, los cuales recibieron una administración oral de la fracción activa a una dosis única de 500 mg/kg, de acuerdo a la estandarización de la fracción, la dosis contenía: 8.5 mg/kg de AC, 20 mg/kg AR y 70 mg/kg de JC. El análisis de las concentraciones a través del tiempo se desarrolló con el complemento en Microsoft Excel, PKSolver, evaluando para modelos monocompartimentales y bicompartimentales. Una vez obtenidos los parámetros farmacocinéticos se procedió a seleccionar los modelos con mejor ajuste del sistema para cada compuesto, basado en los valores del Criterio de Información de Akaike (AIC) y el criterio de Schwarz (SC). UAEM - CIBIS 2 El AC se detectó en plasma dos minutos posteriores a la administración oral, alcanzando concentraciones de 3.63 µg/mL. Entre los principales parámetros farmacocinéticos se determinó una Cmax de 3.01 µg/mL a un tmax de 10.74 min para el modelo monocompartimental, mientras que para el modelo bicompartimental se obtuvieron Cmax de 3.14 µg/mL, a los 9.31 min. Para el AUC0→240min se observaron valores promedio de 227.12 y 222.25 μg/mL·min, respectivamente, a partir de los cuales se pudo definir un comportamiento monocompartimental del compuesto. Respecto al AR, se obtuvo un AUC0→240min con valores promedio de 100.69 y 149.57 μg/mL·min en cada modelo. La Cmax observada en el modelo monocompartimental es de 8.10 µg/mL, la cual se alcanzó rápidamente un tmax de 4.35 min, con una ka de 0.31 min-1; los valores para los mismos parámetros en el modelo bicompartimental son: 8.12 µg/mL de Cmax, a los 4.16 min, con una ka de 0.27 min-1., su presencia en plasma se pudo detectar desde el mismo tiempo que el AC, sin embargo, este compuesto tiene un mejor ajuste al modelo bicompartimental de forma gráfica. Finalmente, la JC tuvo una rápida disminución, alcanzando su concentración máxima en tiempos muy cortos, con un tiempo de residencia media en el modelo bicompartimental de 45.40 min. Este mismo modelo, se eligió como descriptor del comportamiento farmacocinético del compuesto. El estudio de las concentraciones de los compuestos en la fracción con actividad antihipertensiva, proporcionan una aproximación de sus comportamientos en los procesos de absorción, distribución y excreción del fármaco, para ser implementados en el desarrollo de un potencial fitomedicamento.

ABSTRACT The Vascular Brain Disease (VBD) is among the leading causes of death, worldwide and nationally. It is known that there are several risk factors associated with this disease. Arterial hypertension has been determined as the most important risk factor, being present in more than half of patients with VBD, so the development of pharmacological therapies effective against this associated risk factor, is of priority order. Therefore, in the present work a pharmacokinetic characterization of an active fraction was carried out, which had previously been proven its potential antihypertensive effect, for determining useful parameters in the development of a new phytomedicine. The active compounds contained in a standardized fraction, were obtained from an extract of ethyl acetate of Salvia elegans, this plant has been widely used in traditional medicine for the reduction of blood pressure. In the fraction, the compounds caffeic acid (CA), rosmarinic acid (RA) and jaceosidin (JC) were found, as major and pharmacologically active compounds. The process of validation of the analytical method, high performance liquid chromatography (HPLC), was carried out prior to the pharmacokinetic study, in order to evaluate the parameters: selectivity, recovery, linearity, limit of detection (LOD), limit of quantification (LOQ), precision, accuracy, and stability; to ensure that the quantification of the concentrations of the compounds in plasma samples will be carried out correctly. The pharmacokinetic study was carried out in ICR strain mice, which received an oral administration of the active fraction at a single dose of 500 mg/kg, according to the standardization of the fraction, the dose contained: 8.5 mg/kg of CA, 20 mg/kg RA and 70 mg/kg of JC. The analysis of the concentrations through time was developed with the complement in Microsoft Excel, PKSolver, evaluating for one-compartment and twocompartment models. Once the pharmacokinetic parameters were obtained, the models with the best adjustment of the system for each compound were selected, based on the values of the Akaike Information Criterion (AIC) and the Schwarz (SC) criterion. UAEM - CIBIS 4 CA was detected in plasma two minutes after oral administration, reaching concentrations of 3.63 μg/mL. Among the main pharmacokinetic parameters, Cmax of 3.01 μg/mL was determined at a tmax of 10.74 min for the one-compartment model, while for the two-compartment model Cmax of 3.14 μg/mL was obtained at 9.31 min. For the AUC0→240min, mean values of 227.12 and 222.25 μg/mL·min were observed, respectively, from which a one-compartment behavior of the compound could be defined. Regarding RA, an AUC0→240min was obtained with average values of 100.69 and 149.57 μg/mL·min in each model. The Cmax observed in the one-compartment model is 8.10 μg/mL, which was quickly reached at a tmax of 4.35 min, with a ka of 0.31 min-1; the values for the same parameters in the two-compartment model are: 8.12 μg/mL of Cmax, at 4.16 min, with a ka of 0.27 min-1, its presence in plasma could be detected from the same time as the CA. However, this compound has a better fit to the two-compartment model graphically. Finally, the JC had a rapid decrease, reaching its maximum concentration in very short times, with an average residence time in the two-compartment model of 45.40 min, this same model was chosen as a descriptor of the compound's pharmacokinetic behavior. The study of the concentrations of the compounds in the fraction with antihypertensive activity, provide an approximation of their behavior in the processes of absorption, distribution and excretion of the drug, to be implemented in the development of a potential phytomedicine.