Estudio de biodisponibilidad de un análogo tetrazol del ácido clofíbrico (ATAC) con efecto antidiabético en un modelo animal

RESUMEN En el presente trabajo se realizó la caracterización fisicoquímica y biofarmacéutica de un nuevo compuesto análogo al ácido clofíbrico (ATAC) con actividad antidiabética, y se evaluó la farmacocinética del mismo en un modelo de diabetes no insulino dependiente en rata Wistar. Dicho compuesto mostró afinidad por fase lipofílica en un intervalo de pH de 1 a 5, indicando con ello que podría ser absorbido en mayor proporción en el segmento duodenal y parte del yeyuno. La determinación del pKa se realizó mediante titulación potenciométrica encontrando que el ATAC tiene dos especies iónicas, la primera por encima del pH 4.43 y la segunda por encima del pH 6.08. Los valores de permeabilidad aparente obtenidos del ATAC en un modelo in vitro de saco invertido de intestino de rata, fueron: 8.73 X 10-6 cm / s en duodeno y 1.62 X 10-6 cm/s en yeyuno, indicando que el compuesto tiene más baja permeabilidad en yeyuno. La evaluación de la farmacocinética del ATAC se realizó tanto en ratas Wistar sanas como diabetizadas. .Para el caso de ratas sanas, tras la administración vía oral de dosis de 50 mg/kg del compuesto (ATAC), los parámetros farmacocinéticos obtenidos por análisis no compartimental fueron: constante de eliminación: 1.810.09 h-1, constante de absorción: 3.05 h-1, una Cmáx de 3.572.39 μg/ml a las 0.330.28 h. El valor de AUC0-∞ fue de 2.581.97 μg/mL*h y el volumen de distribución fue de 419.4148.6 mL. Para la administración IV a la misma dosis, la constante de eliminación (ke) fue 1.21 h-1, el volumen de distribución fue 399.693.9 mL y AUC0-∞ fue 38.819.2 μg/mL*h. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas para ambas vías de administración excepto para el AUC0-∞. La biodisponibilidad absoluta evaluada fue de 10,4%. En ratas Wistar diabetizadas, después de una administración oral de 50 mg/kg, obtuvieron los siguientes parámetros farmacocinéticos: la constante de eliminación: 2.180.87 h-1, constante de absorción fue de 2.730.92 h-1, la Cmáx fue de 8.806.70 μg/mL y el AUC0∞ fue de 4,683.01 μg/mL*h. Al comparar los diferentes parámetros en ratas sanas con respecto a las ratas en estado diabetizado, se encontraron diferencias en los parámetros de Cmáx, AUC0-∞ y ke, lo cual probablemente se deba a los daños fisiológicos que presentan los animales en estado diabetizado que pudieran alterar la absorción y eliminación del ATAC en la rata. Durante el estudio farmacocinético se detecta la presencia de un metabolito (compuesto 1), el cual se sospecha que pudiera ser ácido clorfíbrico. Se evaluó la distribución del ATAC en corazón, páncreas, riñones y el hígado. 14 Los resultados obtenidos fueron para el compuesto 1 (metabolito): corazón (4.53µg/g), hígado 1.41(µg/g), páncreas 5.51(µg/g), y riñones 11.34(µg/g). El ATAC sólo fue posible detectarlo, más no cuantificarlo en corazón, hígado y riñones).

ABSTRACT In this study, we performed the physicochemical and biopharmaceutical characterization of a new clofibric acid-analog compound (ATAC) with antidiabetic activity and its pharmacokinetics was evaluated in a non-insulin dependent model in Wistar rats. The compound showed affinity for the lipophilic phase in the pH interval of 1 to 5, showing indicating that its absorption could be optimal in the duodenal segment and part of the jejunum. pKa determination was performed through potentiometric titration; it was found that ATAC has two ionic species, the first one is at pH 4.43 and the second is at pH=6.08. ATAC’s apparent permeability was evaluated using an in vitro model of inverted rat intestine. The permeability in the evaluated segments was as follows 8.73 X 10-6 cm/s in duodenum and 1.62 X 10-6 cm/s in jejunum, indicating that the compound has lower permeability in jejunum in comparison to duodenum. ATAC’s pharmacokinetic evaluation was performed in both, control and diabetic Wistar rats. For control groups, after an oral administration with a dose of 50 mg/kg, pharmacokinetic parameters were determined through a non-compartmental analysis: Elimination constant was 1.810.09 h-1, absorption constant (ka) was found to be 3.051.07 h-1, Cmax was 3.572.39 mg/ml at 0.330.28 h, AUC was 2.581.97 µg/mL·h and Distribution Volume was 419.4148.6 mL. For IV administration at the same dose, elimination constant was 1.210.59 h-1, distribution volume 399.693.9 mL and AUC=38.819.2 µg/mL·h. In diabetic rats, after an oral administration of 50 mg/kg the pharmacokinetic parameters were:ka 2.730.92 h-1, Cmax8.806.70 µg/mL and AUC 4.683.01 µg/mL·h. When the pharmacokinetic parameters between control and diabetic rats; were compared, differences were found in Cmax, AUC and Ke. These differences are probably due to the physiological damage that the diabetic animals develop due to hyperglycemia. ATAC distribution was analyzed in four organs (heart, pancreas, kidneys and liver) 8 hours after the pharmacokinetic study; the organs were excised and ATAC´s concentration was measured. The results obtained for compound 1 (metabolite) were: heart 4.53 µg/g, liver 1.41 µg/g, pancreas 5.51 µg/g and kidneys 11.34 µg/g. With respect to ATAC does not present concentrations that can be quantified reliably and is only detectable its presence in 3 organs (heart, liver and kidney).