Síntesis de análogos de GABA conformacionalmente restringidos.

El ácido γ-aminobutírico (GABA) es el principal neurotransmisor inhibitorio del sistema nervioso central (SNC), por lo que desempeña un papel fundamental en la modulación de la excitabilidad neuronal. La disminución de la concentración de GABA es la base de la fisiopatología de diferentes enfermedades neurológicas, por lo que aumentar su concentración es una de las estrategias que se ha utilizado para el tratamiento de estas enfermedades. Desafortunadamente, debido a su carácter hidrofílico, GABA no puede atravesar la barrera hematoencefálica (BHE), por lo que no se puede administrar por vía sistémica. Para aumentar los niveles de GABA en el sistema nervioso central (SNC), se pueden utilizar diversos fármacos cuyos mecanismos de acción son 1) aumentar la actividad de la enzima descarboxilasa del ácido glutámico (GAD), encargada de la producción de GABA; 2) inhibir la actividad de la enzima GABA-aminotransferasa (GABA-AT), que cataliza la degradación de GABA; o inhibir la actividad de los transportadores de GABA para disminuir la recaptación del neurotransmisor. Considerando el papel de GABA en el SNC y la importancia de la configuración molecular en el diseño de moléculas bioactivas quirales, la síntesis de análogos de GABA enantioméricamente puros y/o conformacionalmente restringidos que puedan atravesar la BHE, es un área de gran interés por su potencial para el diseño y síntesis de nuevos fármacos más potentes y selectivos. Con base en lo anterior, en este proyecto de investigación se desarrolló la síntesis de cuatro nuevos -aminoácidos enantioméricamente puros (1S,2S)-9, (1R,2R)-9, (1S,2S)-10 y (1R,2R)-10 que incorporan carbociclos fusionados utilizando γ- lactamas quirales como intermediarios sintéticos clave, los cuales fueron evaluados in-vitro para determinar su actividad biológica.