Estudio del efecto del uso de coformadores isoméricos en la ventaja de solubilidad y cinética de disolución de cocristales de praziquantel

El praziquantel (PZQ) es un antihelmíntico de amplio espectro eficiente en la terapia de enfermedades parasitarias como la esquistosomiasis y la neurocisticercosis. Este fármaco pertenece al grupo II del Sistema de Clasificación Biofarmacéutico (SCB) debido a que posee alta permeabilidad y baja solubilidad en medios acuosos, además la dosis que se administra en humanos (600 mg) es 9 veces mayor de lo que se puede disolver en un volumen luminal de 250 mL. Estas condiciones indican que la absorción y biodisponibilidad de PZQ se ven limitadas por la solubilidad y velocidad de disolución de este. Novedosamente, se ha demostrado que los cocristales farmacéuticos modifican las propiedades fisicoquímicas y biofarmacéuticas de principios activos poco solubles en agua. Bajo este contexto, el objetivo de este trabajo es evaluar el impacto del uso de coformadores regioisoméricos como el ácido maleico (MALE) y el ácido fumárico (FUM) para estudiar la solubilidad termodinámica y la cinética de disolución de cocristales de praziquantel. Las fases cocristalinas PZQ-FUM y PZQ-MALE se obtuvieron mediante el método de reacción de cristalización y molienda mecanoquímica asistida con gota de disolvente. Teniendo en cuenta los resultados de la caracterización física y espectroscópica, se demostró que se sintetizaron con éxito los cocristales de praziquantel. De manera particular, el sólido de PZQ-MALE obtenido por reacción de cristalización se identificó como un nuevo polimorfo del cocristal (PZQ-MALE II) mostrando diferentes propiedades fisicoquímicas que PZQ-MALE I. Los cocristales de PZQ se almacenaron bajo diferentes condiciones de estrés de humedad y temperatura. Los análisis por DRXP mostraron que la fase cocristalina de PZQ-FUM no presenta transformación de fase; sin embargo, PZQ-MALE II se transformó a 40॰C y 75% HR, mientras que PZQ-MALE I resultó ser estable en todas las condiciones experimentales. En los estudios biofarmacéuticos realizados, los valores de ventaja de solubilidad (SA) y constante eutéctica (Keu) demostraron que PZQ-FUM y los polimorfos del cocristal PZQ-MALE eran más solubles que praziquantel, además, la curva de solubilidad-pH indicó que las fases cocristalinas tienen el potencial de impartir solubilidad dependiente del pH. Los polimorfos de PZQ-MALE mostraron una ventaja de solubilidad (SA) mayor en comparación con PZQ-FUM en HCl pH 1.2, pero los cocristales con SA más alto, no presentaron un comportamiento de disolución mejorado. Los estudios de disolución de PZQ-FUM con SA inferior mostraron que es capaz de promover una supersaturación, con un aumento significativo de la concentración de praziquantel en solución. En presencia de exceso de coformador predisuelto en el medio de disolución, se observó la solubilización sostenida de PZQ a partir del cocristal PZQ-FUM, aumentando el ABC₀-₁₂₀ hasta en 2 veces en comparación con PZQ prístino. Con estos resultados se demuestra que el cocristal PZQ-FUM podría ser una alternativa a la fase contenida en la formulación comercial, ya que presentó ventajas biofarmacéuticas mejoradas sobre la solubilidad, el perfil de disolución y la cantidad total disuelta (ABC) de PZQ.

Praziquantel (PZQ) is a broad-spectrum anthelmintic effective in the therapy of parasitic diseases for schistosomiasis and neurocysticercosis. PZQ is class II according to the Biopharmaceutical Classification System (BCS) because it has low solubility in water and good permeability in addition to human doses of PZQ (600 mg) that are more than 9 times higher than what can be dissolved in a luminal volume of 250 mL. Thus solubility and dissolution kinetics are the rate limiting steps in the absorption and bioavailability of PZQ. Recently, pharmaceutical cocrystals have shown to modify the physicochemical and biopharmaceuticals properties of drugs having low aqueous solubility. The purpose of the present study was to investigate the impact of isomeric coformers (maleic-fumaric acids) to enhance the thermodynamic solubility and kinetics dissolution of praziquantel cocrystals. PZQ-FUM and PZQ-MALE was obtain by reaction crystallization method and mechanical liquid-assisted grinding. Considering the physical and spectroscopic characterization it was demonstrated that praziquantel cocrystals were successfully obtained. In particular, cocrystal PZQ-MALE obtained by reaction crystallization was identified as a new polymorph cocrystal (PZQ-MALE II) and has different physicochemical properties than PZQ-MALE I. Cocrystals PZQ were stored under different humidity and temperature stress conditions. PXRD analyses showed that PZQ-FUM has not physical transformation. PZQ-MALE II was transformed to 40 ॰C and 75% RH, while PZQ-MALE I was stable at all experimental conditions. In biopharmaceutical studies, the values de SA y Kₑᵤ showed that both cocrystals were more soluble than the drug, and the shape of the solubility–pH curve indicated that cocrystals had the potential to impact pH-dependent solubility.