Síntesis y evaluación del efecto antinociceptivo de benzamidas piperidínicas y morfolínicas

RESUMEN El dolor neuropático es un padecimiento en diversas enfermedades, y es un problema de Salud Pública que afecta ampliamente a diversos sectores de la población, representando en la actualidad implicaciones económicas y sociales relevantes. Existen diversos grupos de fármacos para tratar dicho padecimiento, pero hoy en día no cubren con las expectativas terapéuticas, actuando con baja eficacia o provocando tolerancia en su uso crónico, disminuyendo la calidad de vida de los pacientes. Por esto es necesaria la investigación en el desarrollo de nuevas moléculas que ofrezcan alternativas terapéuticas para tratar dicho padecimiento. En este contexto, se eligió al haloperidol, un neuroléptico que ha demostrado efecto antinociceptivo en un modelo de dolor neuropático en estudios farmacológicos, el cual posee una alta afinidad hacia los receptores 1 actuando como antagonista. En este trabajo se describe el diseño y la síntesis de seis compuestos análogos de haloperidol (LMH 1-3) y de su metabolito activo (LMH 4-6) con ausencia del grupo carbonilo, sus estructuras fueron caracterizadas por técnicas espectroscópicas de RMN 1H y 13C y espectrometría de masas. Las propiedades farmacocinéticas, farmacodinámicas y toxicológicas se realizaron por predicciones in silico con resultados adecuados. Los seis compuestos se sometieron a la evaluación in vitro de afinidad sobre receptores 1 observando que todos los compuestos fueron Líderes, resaltando a los compuestos LMH-3 y LMH-6 con afinidades de 2 nM. Posteriormente se realizaron los estudios de acoplamiento molecular con el receptor 1 para determinar su energía de unión, así como para observar sus interacciones cercanas ligando-proteína. Con los resultados anteriores se realizó un análisis de consenso farmacológico para la selección de un líder computacional seguro, escogiendo al compuesto LMH-2 para la evaluación de los ensayos in vivo. Finalmente, se determinaron las conductas hiperalgésica y alodínica in vivo con el compuesto LMH-2 en ratas Wistar con daño en el nervio ciático, observando un efecto antihiperalgésico y antialodínico similar al de gabapentina, pero a dosis bajas de administración: 10.0, 31.6 y 100.0 mg/Kg.

ABSTRACT Neuropathic pain is a symptom in various diseases, and is a public health problem that affects broad sectors of the population, representing currently important economic and social implications. There are several groups of drugs to treat this condition, but nowadays they do not cover therapeutic expectations, acting with low efficacy or causing tolerance under chronic use reducing the quality of life of patients. This is why research is needed in the development of new molecules, which offer new therapeutic alternatives to treat this disease. In this context we selected haloperidol, a neuroleptic drug who has demosntrated antinociceptive effect in neuropathic pain model, due to the high affinity towards 1 receptors acting as an antagonist. In this work, is described the design and synthesis of six haloperidol analogues (LMH 1-6). Their structures were characterized by using spectroscopic (1H and 13C NMR) and spectrometry (mass) techniques. In silico predictions of pharmacokinetic, pharmacodynamic and toxicological properties were obtained with acceptable results. The six compounds were subjected to in vitro affinity evaluation over 1 receptors observing that all the compounds were Leads, highlighting compounds LMH-3 and LMH-6 with affinities of 2 nM. Subsequently, molecular docking studies were carried out to determine their binding energy, as well as to observe their close ligand-protein interactions. With the previous results, a Pharmacological Consensus Analysis was made for the selection of a computational safe lead, choosing LMH-2 for the evaluation of the in vivo activity. Finally, the hyperalgesic and allodynic behaviors were determined in an in vivo study with the compound LMH-2 in Wistar rats with damage to the sciatic nerve, observing an antihyperalgesic and antiallodynic effect similar to obtained with gabapentin at lower doses of administration: 10.0, 31.6 and 100 mg/Kg.