Transesterificación de ésteres y resolución de derivados de aminoácidos, catalizadas por la lipasa CaLB

El progreso que se ha tenido en el estudio de la promiscuidad catalítica de enzimas ha fortalecido el uso de biocatálisis en química orgánica. Las exploraciones de biocatálisis para la síntesis de ésteres son críticas ya que hasta el momento los métodos tradicionales existentes son complicados, debido a que suelen requerir largos tiempos de reacción, microondas o incluso reactivos tóxicos. Esta tesis presenta una metodología biocatalítica versátil para obtener ésteres bencílicos mediante una reacción de transesterificación de ésteres metílicos con lipasa B de Candida antarctica (CaLB) y alcohol bencílico en ausencia de disolvente. Además, se estudió el efecto del tamaño del nucleófilo y el sustituyente directamente unido al grupo carbonilo. Los resultados muestran que, en algunos casos, el uso de vacío desplaza el equilibrio de la reacción hacia los productos. Por otra parte, en esta tesis también se presenta una metodología amigable con el medio ambiente, con condiciones suaves y tiempos cortos de reacción para llevar a cabo la resolución de γ-lactamas mediante una reacción de hidrólisis utilizando la enzima comercialmente disponible CaLB. Lo anterior es de gran importancia sintética debido a que a pesar de que se han descrito un sin número de métodos químicos, así como biocatalíticos para la preparación de γ-lactamas quirales, en la literatura hasta ahora solo se ha reportado un método para la resolución de la γ⁴-lactama, mientras que las γ²-y γ³ -lactamas no han sido reportadas, esto ha sido justificado debido a que el sitio catalítico se encuentra remoto al centro quiral. Por otra parte, la resolución de las γ-lactamas por hidrólisis es complicada, ya que las enzimas que están reportadas hasta ahora capaces de llevar a cabo esta reacción son difíciles de conseguir, dando como ejemplo las enzimas ENZA-1 y ENZA-20. Tomando como base estos resultados, se llevaron a cabo estudios de acoplamiento molecular, donde las regiones específicas en la cavidad catalítica de la enzima CaLB fueron analizadas.

Recent progress of the catalytic promiscuity of enzymes have invigorated the use of biocatalysis in organic chemistry. Explorations of biocatalysis for the synthesis of esters are critical since up to now, existing traditional methods are complicated, which usually require long reaction times, microwaves, or even toxic reagents. This thesis presents a versatile biocatalytic methodology to obtain benzyl esters through a transesterification reaction of methyl esters with Candida antarctica lipase B (CaLB) and benzyl alcohol in the absence of solvent. In addition, the effect of the nucleophile size and the substituent directly attached to the carbonyl group was studied. The results show that, in some cases, using a vacuum shifts the equilibrium of the reaction towards the products. On the other hand, this thesis also presents an environmentally friendly methodology, with mild conditions and short reaction times to carry out the resolution of γ-lactams through a hydrolysis reaction using the commercially available CaLB enzyme. This is of great synthetic importance because even though several chemical as well as biocatalytic methods have been described for the preparation of chiral γ-lactams, only one method has been reported in the literature so far for the resolution of the γ⁴-lactam, while the γ² - and γ³-lactams have not been reported, this has been justified because the catalytic site is remote from the chiral center. On the other hand, the resolution of γ-lactams by hydrolysis is complicated, since the enzymes that are reported up to now capable of carrying out this reaction are difficult to obtain, giving the ENZA-1 and ENZA-20 enzymes as examples. Based on these results, molecular docking studies were carried out, where specific regions in the CaLB catalytic cavity were analyzed.