Síntesis de triazoles 1,4- y 1,5-disubstituidos como análogos de GABA

Resumen El ácido γ-aminobutírico (GABA) es el principal neurotransmisor inhibitorio del sistema nervioso central (SNC), cuando la actividad del GABA está alterada y su concentración disminuye, se pierde el balance, aumenta de manera sustancial el proceso excitatorio y sobreviene una crisis convulsiva. La molécula de GABA no puede cruzar la barrera hematoencefálica (BHE) debido a su bajo grado de lipofilicidad, por lo que la administración directa de GABA, no puede considerarse un tratamiento farmacológico efectivo para combatir los trastornos asociados a la deficiencia de este neurotransmisor. Una estrategia para incrementar los niveles de GABA en el SNC es inhibir la actividad catalítica de la enzima GABA-aminotransferasa (GABA-AT) enzima que se encarga de degradar dicho neurotransmisor. Una alternativa común en el diseño de fármacos, se basa en hacer modificaciones a la estructura química de una molécula con actividad biológica ya conocida, conservando intacto el grupo farmacóforo. Dentro del grupo de investigación, se ha observado que englobar el átomo de nitrógeno dentro de un sistema heterocíclico confiere ciertas características a la molécula como inhibidor de la enzima GABA-aminotransferasa. Particularmente, en este proyecto se ha abordado la síntesis de compuestos de mayor lipofília capaces de atravesar la BHE, donde una de las estrategias también ha sido incrementar dicha lipofilia con la introducción del grupo p-Cl-C6H4 en posición β, en analogía al fármaco baclofen. En este trabajo, se presenta el diseño y síntesis de nuevos análogos de GABA β- substituidos conteniendo sistemas de 1,2,3-triazol 1,4- y 1,5-disubstituidos en su estructura. Los anillos de triazol son considerados “estructuras privilegiadas” en química medicinal por su potencial farmacológico en diversas dianas terapéuticas. Estos núcleos se sintetizaron a partir de una reacción de cicloadición 1,3-dipolar alquino-azida catalizada por metales como el cobre (CuAAC) y rutenio (RuAAC). El uso de estos catalizadores confiere un alto grado de regioselectividad a la reacción de cicloadición, el cobre para la formación exclusiva de los triazoles 1,4-disubstituidos y el rutenio para los isómeros 1,5-disubstituidos. xv Los resultados obtenidos en este trabajo mostraron que estos dos métodos de síntesis son muy versátiles en la formación de 1,2,3-triazoles disubstituidos. Aparte de controlar de manera efectiva la regioselectividad de la reacción de cicloadición 1,3-dipolar, las condiciones de reacción utilizadas demuestran que la cicloadición es muy eficiente tanto con alquinos alifáticos como aromáticos, procediendo en ambos casos con muy buenos rendimientos. Además, un cambio en la estrategia de síntesis en la parte final del proyecto permitió establecer una nueva ruta de síntesis, en la cual los análogos se obtienen de manera enantioselectiva. Adicionalmente, esta ruta de síntesis permite asignar la estereoquímica de los análogos obtenidos previamente por correlación química. Todos los compuestos sintetizados incluyendo precursores, aductos y productos finales, fueron caracterizados espectroscópica y espectrométricamente. Con las técnicas de difracción de rayos X y RMN de 13C logramos diferenciar los triazoles 1,4 y 1,5- disubstituidos. Al final se obtuvieron 22 nuevos análogos de GABA con potencial como inhibidores de la enzima GABA-AT y, por la particularidad del heterociclo emergido en su estructura, la posibilidad de ser moléculas activas sobre distintos blancos biológicos.

Abstract γ-Aminobutyric acid (GABA) is the main inhibitory neurotransmitter of the central nervous system (CNS), when GABA activity is altered and its concentration decreases, the balance is lost, the excitatory process increases substantially and a seizure occurs. The GABA molecule cannot cross the blood-brain barrier (BBB) due to its low degree of lipophilicity, so the direct administration of GABA cannot be considered an effective pharmacological treatment to combat disorders associated with the deficiency of this neurotransmitter. One strategy to increase GABA levels in the CNS is to inhibit the catalytic activity of the GABA-aminotransferase (GABA-AT) enzyme that is responsible for degrading said neurotransmitter. A common alternative in drug design is based on making modifications to the chemical structure of a molecule with known biological activity, keeping the pharmacophore group intact. Within the research group, it has been observed that the inclusion of the nitrogen atom within a heterocyclic system confers certain characteristics to the molecule as an inhibitor of the GABA-aminotransferase enzyme. Particularly in this project, the synthesis of compounds with greater lipophilicity capable of crossing the BBB has been addressed, where one of the strategies has also been to increase said lipophilicity with the introduction of the p-Cl-C6H4 group in position β, in analogy to the drug baclofen. This work presents the design and synthesis of new β-substituted GABA analogues containing 1,2,3-triazole 1,4- and 1,5-disubstituted systems in their structure. Triazole rings are considered "privileged structures" in medicinal chemistry due to their pharmacological potential in various therapeutic targets. This core were synthesized from a 1,3-dipolar alkyne-azide cycloaddition reaction catalyzed by metals such as copper (CuAAC) and ruthenium (RuAAC). The use of these catalysts confers a high degree of regioselectivity to the cycloaddition reaction, copper for the exclusive formation of 1,4-disubstituted triazoles and ruthenium for 1,5-disubstituted isomers. The results obtained in this work showed that these two synthesis methods are very versatile in the formation of 1,2,3-disubstituted triazoles. In addition to effectively controlling the regioselectivity of the 1,3-dipolar cycloaddition reaction, the reaction conditions used show that cycloaddition is very effective with both aliphatic and aromatic alkynes, proceeding in both cases with very good yields. Furthermore, a change in the synthesis strategy in the final part of the project made it possible to establish a new synthesis route in which analogues are obtained enantioselectively. Furthermore, this synthesis route allows assigning the stereochemistry of the analogues previously obtained by chemical correlation.