Diseño, síntesis y evaluación biológica de análogos de GABA

El ácido -aminobutírico (GABA) es el principal neurotransmisor inhibitorio del sistema nervioso central y es responsable de los procesos de regulación fisiológica en los seres vivos, la reducción en las concentraciones de GABA está asociado a trastornos neuronales tales como epilepsia, mal de Parkinson Alzheimer entre otros. El presente proyecto se centró en la síntesis de nuevas moléculas análogas al ácido aminobutírico (GABA) a partir de una ruta de síntesis que involucró una reacción de Nalquilación y adiciones conjugadas 1,4 del reactivo de Grignard a partir de diversos heterociclos de cinco y seis miembros. Estos nuevos análogos fueron diseñados como inhibidores de la -aminotransferasa de GABA, encargada de la regulación del GABA. Se sintetizaron 17 nuevos análogos de GABA; seis análogos estructurales de GABA, 5 análogos -sustituidos en analogía con (R)-baclofen y 6 análogos -sustituidos en analogía a la (S)-pregabalina. Todos los análogos finales se obtuvieron en rendimientos que fueron de buenos a moderados, los análogos se caracterizaron mediante resonancia magnética nuclear de 1H y 13C y experimentos bidimensionales. Se determinó la actividad inhibitoria in vitro de los 17 análogos en contra de la enzima GABA-AT de Pseudomonas fluorescens, el análogo 87b mostró un 73% ±5.16 de inhibición contra la enzima de GABA-AT, la cinética enzimática dio como resultado que 87b es un inhibidor competitivo a bajas concentraciones e inhibidor no competitivo a concentraciones más elevadas. Se realizó el estudio in vivo de 87b mediante el análisis de latencia en el primer ataque, el número de ataques tónico-clónicos generados en el primer periodo de observación y la protección contra la muerte. Con la finalidad de entender y explicar la actividad biológica presentada por los análogos sintetizados previamente se realizaron los estudios de relación cuantitativa estructuraactividad (QSAR) y de acoplamiento molecular (Docking) en dos modelos de homología; GABA-AT de Pseudomonas y GABA-AT humano, mostrando que los análogos se unen al sitio activo de la enzima en diferentes afinidades y conformaciones que se asociaron a la actividad biológica presentada.