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Desarrollo y evaluación de un micro-nanosistema biodegradable y bioadhesivo para administración pulmonar en el tratamiento de la neumonía
| dc.rights.license | http://creativecommons.org/licenses/by-nd/4.0 - Atribución-SinDerivadas | es_MX |
| dc.contributor | SERGIO ALCALÁ ALCALÁ | es_MX |
| dc.contributor.author | ARELI MASTACHE JUAREZ | es_MX |
| dc.contributor.other | director - Director | es_MX |
| dc.coverage.spatial | MEX - México | es_MX |
| dc.date | 2019-04-03 | |
| dc.date.accessioned | 2019-04-08T09:19:47Z | |
| dc.date.available | 2019-04-08T09:19:47Z | |
| dc.identifier.uri | http://riaa.uaem.mx/handle/20.500.12055/657 | |
| dc.description | Las vías respiratorias se encuentran revestidas por una capa de mucosa, por lo que se está investigando el desarrollar micro o nanopartículas bioadhesivas cargadas con fármacos para tratar enfermedades agudas y crónicas de los pulmones, siendo de interés aquellos fármacos que presentan baja solubilidad y menor eficacia cuando se administran por la vía oral. Estos sistemas particulados ofrecen una liberación prolongada, una mejor biodisponibilidad, disminuyen la frecuencia de dosis, los efectos secundarios y la resistencia bacteriana, para el caso de antibióticos. El polímero Gantrez® AN posee propiedades bioadhesivas, aerolizables, biodegradables y biocompatibles, por lo que es buen candidato para ser empleado como micro o nanoacarreador pulmonar de fármacos. Por otro lado, la azitromicina es un antibiótico que presenta baja solubilidad acuosa y biodisponibilidad oral; sin embargo, es administrado por esta vía para el tratamiento de enfermedades respiratorias como la neumonía. El objetivo de este proyecto fue desarrollar, caracterizar y evaluar un micronanosistema biodegradable y bioadhesivo para la administración pulmonar de azitromicina, como una alternativa para el tratamiento de la neumonía. Para producir las partículas se empleó el método de emulsión-evaporación del disolvente, donde la fase acuosa (X1, 4 y 8 mL) corresponde a una mezcla 90:10 acetona:agua, que contiene el polímero y la azitromicina previamente disueltos por separado (50, 100 y 150 mg). La fase oleosa estuvo compuesta por aceite mineral y Span® 80 (X2, al 1 y 3 % p/v) como emulsificante. Con un homogeneizador ULTRA-TURRAX® se agitó la fase oleosa, agregando por goteo la fase acuosa, manteniendo una agitación de 6000 o 12000 rpm (X3), durante 3.5 o 5 minutos (X4), en presencia o ausencia de porógeno (X5), según un Diseño Experimental. La micronanosuspensión obtenida se dejó en agitación magnética durante 24 h. Las partículas se recuperaron por centrifugación y se lavaron con cloroformo, para después ser resuspendidas en una solución acuosa de manitol al 5% (p/v), y se liofilizaron. Las partículas optimizadas se caracterizaron por tamaño promedio (Y1), potencial Z (Y2), rendimiento (Y3) y eficiencia de encapsulación (Y4), además de estudios por FTIR, Difracción de Rayos X y DSC para evaluar su estado sólido y las interacciones que pudieran presentarse. Se realizó el perfil de liberación de las partículas con PBS (pH 6.6), a 37 °C, durante 30 h, así como el modelado matemático del mismo. Se determinó la bioadhesión de los sistemas con soluciones de mucina y tejido pulmonar de cerdo. También se evaluaron las propiedades aerolizables de las micropartículas (MP’s) como formulaciones para polvo seco para inhalación y como suspensión para nebulización. Finalmente, para evaluar la eficacia antibacterial de las partículas, se usaron las cepas bacterianas: RESUMEN XI Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli y Klebsiella pneumoniae. En la ejecución del diseño experimental se obtuvieron MP’s, con tamaños de 63 a 5396 nm. Empleando el MSR se seleccionaron los niveles óptimos de los factores de estudio para obtener partículas de tamaño menor a 5 µm y con la mejor eficiencia de encapsulación, resultando óptimas aquellas con carga inicial de 100 mg de azitromicina, las cuales presentaron rendimiento de 81.01 ± 2.16%, tamaño de 1104.67 ± 81.67 nm, potencial Z de -22.50 ± 0.70 mV y eficiencia de encapsulación del 42.17 ± 8.36%. De acuerdo con lo observado en el FTIR, no hay formación de nuevos enlaces en las partículas cargadas con fármaco. La Difracción de Rayos-X evidenció que el fármaco se amorfiza al incorporarse en las partículas. Con DSC se observó que no hay interacciones significativas entre los componentes de las partículas y que el fármaco se encuentra molecularmente disperso en las MP’s. Las MP’s presentaron una liberación prolongada, alrededor del 95% del fármaco fue liberado en 24 h, con un mecanismo de liberación de transporte de super caso II, es decir, por medio de procesos de erosión e hinchamiento por parte de las MP’s. Las MP’s interactúan con las mucinas y presentaron una bioadhesión del 54.9 ± 4.5% en tejido pulmonar. Al formularse como polvo seco para inhalación, mezclando con lactosa, presentan buena aerolización y una densidad compactada menor a 0.4g/mL que sugiere que las partículas pueden ser depositadas exitosamente en el interior del pulmón. Cuando se formulan como suspensión para nebulización se obtiene un MMDA menor a 3 µm y una GSD menor a 2, lo que confirma que la distribución de tamaño es estrecha y se encuentra en un tamaño de partícula fino, características adecuadas para lograr un suministro eficiente en los pulmones. La actividad de la azitromicina no se pierde cuando se incorpora en las micropartículas, se obtuvieron CMI’s más grandes en comparación con el fármaco solo, debido al efecto de la velocidad de liberación prolongada que presentan. Se lograron desarrollar, caracterizar y evaluar micropartículas biodegradables y bioadhesivas de Gantrez® AN, encapsulando azitromicina bajo condiciones óptimas, con un tamaño adecuado para administrarse por vía pulmonar y con una eficiencia de encapsulación suficiente para administrar dosis terapéuticas del fármaco en el tratamiento de la neumonía. | es_MX |
| dc.description | The airways are covered by a mucosal layer, so research is underway to develop bioadhesive micro-nanosystems loaded with drugs to treat acute and chronic lung diseases, focus on drugs with low solubility and bioavailability when are administered by oral route. These particulated systems offer prolonged release, better bioavailability, decrease in dosage frequency, less side effects and bacterial resistance in the case of antibiotics. Gantrez® AN is a polymer that has bioadhesive, aerolyzable, biodegradable and biocompatible properties, which lead it to be a good candidate to pulmonary administration as drug carrier. On the other hand, Azithromycin is an antibiotic with low aqueous solubility and oral bioavailability, however, it is administered by this route to treat respiratory diseases such as pneumonia. The aim of this project was to develop, characterize and evaluate a biodegradable and bioadhesive micro-nanosystem for the pulmonary administration of azithromycin as alternative treatment for pneumonia. The emulsion-solvent evaporation method was used to produce the particles, where the aqueous phase contains a mixture 90:10 of acetone:water (X1, 4 and 8 mL), where the polymer and Azithromycin were previously dissolved by separate (50, 100 and 150 mg). The oil phase consisted of mineral oil and Span® 80 (X2, at 1 and 3% w/v) as emulsifier. Using an ULTRA-TURRAX® the oleous phase kept on agitation at 6000 or 12000 rpm (X3), while the aqueous phase was added by dripping, during 3.5 or 5 minutes (X4), in the presence or absence of porogen (X5), according to the Experimental Design. The obtained suspension was left in magnetic agitation for 24 h in order to evaporate the solvent. The particles were recovered by centrifugation and washed with chloroform, and then resuspended in an aqueous solution of mannitol at 5% (w/v), and lyophilized. Optimized particles were characterized by average size (Y1), Z-Potential (Y2), yield (Y3), and encapsulation efficiency (Y4), besides studies by FTIR, X-Ray Diffraction and DSC to evaluate their solid state and interactions. The release profile was performed in PBS (pH 6.6) as dissolution medium, at 37 °C, during 30 h, and data were mathematically modeled. Bioadhesion studies were carried out using mucin solutions and pig lung tissue. The aerolyzable properties of microparticles were also evaluated as dry powder formulations for inhalation and aerosol suspension to nebulization. To evaluate the antimicrobial efficacy, bacterial strains were used: Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli y Klebsiella pneumoniae. The microparticles prepared according to the experimental design showed sizes from 63 to 539641 7 nm. Using the RSM, the optimal factor levels were predicted to obtain particles with size less than 5 µm and the best encapsulation efficiency, so that the optimal ABSTRACT XIII ones were prepared with 100 mg of azithromycin, which presented a size of 1104.67 ± 81.67 nm, a Z-potential of -22.50 ± 0.70 mV, a yield of 81.01 ± 2.16%, and encapsulation efficiency of 42.17 ± 8.36%. Based on the FTIR analysis, findings evidenced no formation of new bonds in the drug-loaded particles. The pattern obtained from X-Ray Diffraction showed that the drug was amorphized when is incorporated into the particles. It was observed no significant interactions between components, when thermograms of DSC studies were analyzed, from this it was suggested that drug is molecularly dispersed in the micro-nanospheres. The microparticles presented an extended release because 95% of the drug was released in 24 h by a transport super case II mechanism, which means that erosion and swelling processes are involved. Microparticles interact with mucins, presenting a bioadhesion of 54.9 ± 4.5% in lung tissue. When formulated as a dry powder inhalation, mixing with lactose, particles have good aerolyzation and a tapped density less than 0.4 g/mL that suggests they can be deposited inside the lung. When formulated as suspension to nebulize it was determined a MMDA less than 3 µm and a GSD less than 2, confirming the narrow size distribution and a fine particle size, characteristics suitable for an efficient delivery of particles into the lungs. Azithromycin activity is not lost when incorporated into microparticles, however, larger MIC were obtained than free drug, because of the extended release offered by the particles. It was possible to develop, characterize and evaluate biodegradable and bioadhesive microparticles of Gantrez® AN, encapsulating azithromycin under optimal conditions, with an adequate size to be administered by pulmonary route and enough encapsulation efficiency to administer a dose according to pneumonia therapy. | es_MX |
| dc.format | pdf - Adobe PDF | es_MX |
| dc.language | spa - Español | es_MX |
| dc.publisher | El autor | es_MX |
| dc.rights | openAccess - Acceso Abierto | es_MX |
| dc.subject | 3 - MEDICINA Y CIENCIAS DE LA SALUD | es_MX |
| dc.subject.other | 32 - CIENCIAS MÉDICAS | es_MX |
| dc.title | Desarrollo y evaluación de un micro-nanosistema biodegradable y bioadhesivo para administración pulmonar en el tratamiento de la neumonía | es_MX |
| dc.type | masterThesis - Tesis de maestría | es_MX |
| uaem.unidad | Facultad de Farmacia - Facultad de Farmacia | es_MX |
| uaem.programa | Maestría en Farmacia - Maestría en Farmacia | es_MX |
| dc.type.publication | draft | es_MX |
| dc.audience | researchers - Investigadores | es_MX |
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