Modelado de la respuesta de activación de los linfocitos T CD4+ de adultos y neonatos humanos a las señales del receptor de células T (TCR) y el receptor tipo Toll 5 (TLR5)

Los recién nacidos son la población más propensa a morir a causa de la infección, de acuerdo a los datos de la Organización mundial de la salud, OMS (1). De las muertes de niños entre 0 y 5 años, el 30% corresponden a muertes neonatales y de estas, el 25% son debidas a infecciones. En particular, los recién nacidos son altamente susceptibles a infecciones intracelulares (2). Una apropiada activación de los linfocitos T CD4+ es necesaria para que se origine una respuesta inmune celular adecuada. (3–5). El sistema inmune neonatal, y particularmente la respuesta de los linfocitos T CD4+ de neonatos, no han sido estudiados a fondo. Existen evidencias de que los receptores tipo Toll, TLRs por sus siglas en inglés (Toll-Like Receptors), moléculas típicamente asociadas a la inmunidad innata, podrían ser importantes moléculas co-estimuladoras para la activación de los linfocitos T CD4+. Los linfocitos T CD4+ neonatales también expresan TLRs y algunos de estos son funcionales, tal es el caso del TLR5, el TLR2 y el heterodímero TLR7/8 (6–8). El objetivo de este proyecto fue caracterizar a los linfocitos T CD4+ de neonatos humanos, desde el estado basal de su cromatina y expresión génica, hasta su respuesta a los estímulos del receptor de células T (TCR) y el receptor co-estimulador clásico CD28 o las del estímulo alternativo por el TLR5. Hicimos un estudio comparativo con las células de adulto para delinear los aspectos generales de los linfocitos T CD4+ y los específicos de las células neonatales. Hicimos un estudio interdisciplinario, que consistió en 5 aspectos principales: (1) La caracterización epigenética y transcriptómica de los linfocitos T CD4+ de adultos y neonatos humanos en estado basal, a partir de datos públicos. (2) La generación de modelos lógicos que reproducen la respuesta de activación de los linfocitos T CD4+ a los estímulos conjuntos del TCR y CD28, y alternativamente al TLR5, y su validación con datos epigenéticos y transcriptómicos públicos, y datos experimentales para el caso del TLR5. (3) La generación de un modelo fusionado de las vías de señalización, (4) la validación experimental del modelo para el caso de los adultos. (5) La exploración de la señalización a través del TCR y el TLR5 en células neonatales y la propuesta de un mecanismo para inducir la activación de tales células.