Preparación y evaluación farmacológica de análogos de fenformina y adiporon

RESUMEN Actualmente la Diabetes Mellitus (DM) representa un problema de salud pública importante a nivel mundial debido a su alta prevalencia y mortalidad. En el 2017 la Federación Internacional de Diabetes estimo 425 millones de personas con diabetes, en donde el tipo 2 (DM2) representa el 90% de los casos. Las personas con está enfermedad presentan diversas complicaciones macro y microvasculares que derivan en problemas renales, oculares y en afectaciones en arterias coronarias debido a la hiperglucemia crónica. Existen diversas familias de fármacos para el tratamiento de está enfermedad. Sin embargo, esto no es suficiente debido a que muchos de los fármacos disponibles presentan diversos efectos adversos, además de que algunos de ellos se limitan al uso de un solo fármaco en la terapéutica tal es el caso de las biguanidas y tiazolidindionas. Debido a lo anterior, en este trabajo se diseñaron y generaron alternativas terapéuticas que puedan actuar de forma específica y con mínimos efectos adversos, por lo que se seleccionaron blancos terapéuticos novedosos y efectivos en el tratamiento de la diabetes como lo es la proteína cinasa activada por AMP (AMPK) y el receptor de adiponectina adipoR1. Los compuestos MCC 1-5 y MCC-7 se diseñaron racionalmente tomando en cuenta criterios como: toxicidad, farmacocinética y farmacodinámia, a través de un análisis de consenso farmacológico de las herramientas quimioinformáticas. Los compuestos fueron sintetizados y purificados por recristalización y se caracterizaron por técnicas espectrométricas y espectroscópicas. A través de un análisis de consenso farmacológico de las herramientas quimioinformáticas y docking, se determinó que los compuestos MCC-2, MCC-3 y MCC-7 tienen perfiles farmacocinéticos y farmacodinámicos adecuados, por lo que se eligieron como hit computaciones para su evaluación in vivo y observar su posible efecto antidiabético.Los compuestos MCC-2 y MCC-3 presentaron un efecto sostenido de disminución en las concentraciones plasmáticas de glucemia durante las 7 horas post-administración. El compuesto MCC-3 presentó un efecto antihiperglucémico equipotente a metformina. El compuesto MCC-7 no presentó diferencia estadísticamente significativa respecto al vehículo, por lo que se propone realizar un estudio subagudo para observar su posible efecto sensibilizador de la insulina, como el reportado por adipoRon.

ABSTRACT Currently, Diabetes Mellitus (DM) represents a significant public health problem worldwide due to its high prevalence and mortality. In 2017, the International Diabetes Federation estimated 425 million people with diabetes, where type 2 (DM2) represents 90% of cases. People with this disease have various macro and microvascular complications that lead to kidney problems, eye problems and coronary artery disease due to chronic hyperglycemia. There are several types of drugs for the treatment of DM2. However, this is not enough because many of the available medicines present diverse adverse reactions, besides that some of them are limited to the use of a single drug in the therapeutic such is the case of biguanides and thiazolidinediones. Due to the above, in this work we designed and generated therapeutic alternatives that could act in a specific way and with minimal adverse effects, so we selected new and efficient therapeutic targets in the treatment of diabetes such as protein kinase activated by AMP (AMPK) and the adiponectin adipoR1 receptor. The compounds MCC 1-5 and MCC-7 were rationally designed considering criteria such as toxicity, pharmacokinetics, and pharmacodynamics, through a pharmacological consensus analysis of chemoinformatics tools. The compounds were synthesized and purified by recrystallization and characterized by spectrometric and spectroscopic techniques. Through a pharmacological consensus analysis of the chemoinformatics data and docking tools, it was determined that the compounds MCC-2, MCC-3, and MCC-7 have adequate pharmacokinetic and pharmacodynamic profiles. That is the reason why they were chosen as computational hits for their in vivo evaluation in order to observe its possible antidiabetic effects. The compounds MCC-2 and MCC-3 showed a sustained effect of a decrease in plasma glucose levels during the 7 hours post-administration. Compound MCC-3 presented an antihyperglycemic effect equipotent to metformin. The compound MCC-7 did not show a statistically significant difference concerning the vehicle, so it is proposed to perform a subacute study to observe its possible insulinsensitizing effect, as reported by it's closely related analogue adipoRon.