Diseño y síntesis de híbridos basados en ácido fenilpropiónico como agonistas duales PPARα/γ

Uno de los padecimientos con mayor prevalencia a nivel mundial es la DMT 2 la cual de acuerdo con la organización mundial de la salud se define como un desorden de tipo metabólico caracterizado por hiperglicemia debido a un defecto en la secreción y acción de la insulina, en algunos casos también se observa una excesiva acumulación de triglicéridos y derivados de ácidos grasos en músculo esquelético, lo cual provoca a largo plazo disfunción en diferentes órganos y tejidos asociados con múltiples complicaciones como son enfermedades cardiovasculares, retinopatías y nefropatías. De acuerdo con la estadística de la federación internacional de diabetes en el año 2017, México se encuentra en 5to lugar con 12 millones de personas diagnosticadas con este padecimiento generando un grave problema de salud ya que también hay un aumento en el gasto sanitario de este padecimiento. Por lo cual es de suma importancia la búsqueda de moléculas que sean capaces de actuar a nivel de más de un pedimento asociado con DMT-2. En este proyecto se llevó a cabo el diseño y la síntesis de 6 compuestos finales MGD 1-5 y MGD-14, los cuales fueron caracterizados por RMN de 1H y 13C. De esta serie de compuestos se realizó posteriormente una evaluación de manera predictiva de su actividad biológica, farmacocinética, toxicidad, metabolismo y de acoplamiento molecular empleando una serie de programas quimio-informáticos obteniendo resultados favorables para cada uno de los compuestos diseñados. Posteriormente con el objetivo de priorizar los ensayos biológicos se llevó a cabo un análisis de consenso farmacológico, el cual nos permitió obtener un líder computacional seguro. De este análisis se obtuvo que el compuesto MGD-14 y MGD-3 presentaron las mejores propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas siendo estos dos compuestos candidatos para ser evaluados en ensayos in vivo en un modelo murino de diabetes no insulino-dependiente. Inicialmente se llevó a cabo la evaluación in vivo del compuesto MGD-14 a una dosis de 50 mg/Kg de peso, el cual presentó una disminución de los niveles de glucosa desde la primera hora, mostrando un efecto hipoglicemiante hasta finalizar el ensayo, similar a Glibenclamida, lo cual indica que podría actuar no solo como agonista dual PPAR sino también como insulino-mimético, debido a esta disminución de los niveles de glucosa tan pronunciada. Adicionalmente, se llevó a cabo la evaluación del compuesto MGD-3 a una dosis de 100 mg/Kg de peso, pero debido a su baja solubilidad no se observó un efecto en la disminución de los niveles de glucosa al ser administrado por vía oral, debido a ello se decidió evaluar el siguiente compuesto obtenido del análisis de consenso. El compuesto MGD-1 fue evaluado a una dosis única de 100 mg/Kg de peso, el cual presentó un efecto antihiperglicemiante similar al observado por Pioglitazona al disminuir los niveles de glucosa desde la tercera hora y hasta finalizar el ensayo. Debido a los resultados obtenidos en este proyecto químico-farmacéutico, los compuesto MGD-14 y MGD-1 son considerados líderes experimentales seguros ya que presentaron buena actividad en ensayos in vivo, por lo que se consideran nuevas moléculas para el tratamiento de DMT-2.

Type 2 Diabetes Mellitus (T2DM) is a prominent disease that affects many all around the globe. According to the World Health Organization, T2DM is defined as a metabolic type disorder characterized by hyperglycemia, due to a defect in the secretion and action of insulin. In some cases, T2DM has an excessive accumulation of triglycerides and fatty acid derivatives in skeletal muscle, which causes long-term dysfunction in different organs and tissues associated with multiple complications, such as cardiovascular disease, retinopathy, and nephropathy. According to the statistics of the International Diabetes Federation in the year 2017, Mexico ranks fifth, with 12 million people diagnosed with this condition, which in turn is generating a severe health problem due to an increase in health spending from this disease. Therefore, it is of utmost importance that the research for molecules which are capable of acting at the level of more than one motion associated with T2DM. In this project, the design and synthesis of 6 compounds, MGD 1-5 and MGD-14 were carried out, which were characterized by 1H and 13C NMR. Subsequently, from this series of compounds, a predictive assessment of their biological activity was conducted, as well as pharmacokinetic, toxicity, metabolism and molecular docking assays, which were done by using a set of chemo-informatic programs. Favorable results and predictions for each of the compounds were obtained. Subsequently, with the aim of prioritizing, the biological tests conducted an analysis of pharmacological consensus which will allowed us to obtain a computational safe lead. From this study, it was found that compounds MGD-14 and MGD-3 presented the best pharmacodynamics and pharmacokinetic profiles, making them viable candidates to be evaluated in vivo, in a murine model of non-insulin dependent diabetes. Initially, an in vivo evaluation was carried out for compound MGD-14 at a dose of 50 mg/kg of body weight. This compound presented a decrease in the levels of glucose starting from the first hour, showing a hypoglycemic effect until the completion of the test, similar to Glibenclamide. This result indicates that it could act not only as PPARdual agonist, but also as Insulin-mimetic, due the pronounced decrease in glucose levels. In addition, an assessment of compound MGD-3 at a dose of 100 mg/kg of body weight was conducted, but due to its low solubility, had no effect in lowering blood glucose levels while being administered by an oral route. Due to this finding, it was determined to evaluate the following computational safe lead ranked from the consensus analysis. The MGD-1 compound was evaluated at a single dose of 100 mg/kg of body weight, which presented an antihyperglycemic response. This is similar to the effect showed by Pioglitazone, which decreased the levels of glucose from the third time until the completion of the test. Due to the results obtained in this chemical and pharmaceutical project, the compounds MGD-14 and MGD-1 are to be considered safe experimental leads, due to their excellent in vivo activity. Both compounds are potential candidates for future treatments against T2DM.