Obtención y caracterización de una sal de R-baclofeno con ácido málico

La quiralidad de ingredientes farmacéuticos activos tiene relevancia en la indicación farmacéutica porque aproximadamente el 50% de fármacos en el mercado contienen un IFA quiral. El cambio de quiralidad en un fármaco, es decir la presencia del otro enantiómero, puede alterar significativamente las propiedades biológicas y farmacológicas. Cuando el efecto deseado de un fármaco quiral se asocia con uno solo enantiómero, lo ideal es administrar solo el enantiómero activo, reduciendo así los efectos secundarios y dosis terapéuticas. La separación de los enantiómeros de un racemato se denomina resolución quiral. La formación de sales diastereoisoméricas es una técnica para la resolución de mezclas racémicas frecuentemente utilizada. Para ello, un par de enantiómeros se transforma en un par de fases diastereoisoméricas que debido a las diferencias en sus propiedades fisicoquímicas se pueden separar por métodos convencionales como la cristalización fraccionada. El baclofeno (Bac) es un fármaco agonista GABAérgico utilizado en el tratamiento de espasticidad y de daños en el tracto corticoespinal. Está demostrado que el enantiómero del baclofeno con la actividad terapéutica es el R-enantiómero; sin embargo, este fármaco se comercializa de manera racémica. A través de este proyecto de tesis se ha desarrollado una nueva sal de R-baclofeno con el ácido L-málico que se obtuvo de forma pura por cristalización fraccionada. Esta nueva forma se identificó por difracción de rayos X de polvos (DRXP) y se caracterizó adicionalmente por espectroscopía infrarroja (IR), análisis termogravimétrico acoplado con calorimetría de barrido diferencial (TGA/DSC) y difracción de rayos-X de monocristal, con lo que se corroboró la formación de una sal al transferirse un protón desde el coformador al baclofeno. Al mismo tiempo se generó una mezcla de fases enantioméricas de la composición R-Bac:L-MA y S-Bac:D-MA que por cuestiones económicas fue utilizada para evaluar las propiedades farmacéuticamente relevantes tales como la estabilidad de fase, la velocidad de disolución y el coeficiente de partición. La sal mostró una velocidad de disolución ligeramente menor al RS-Bac, pero un coeficiente de partición mayor en comparación con el fármaco en su forma libre.

The chirality of active pharmaceutical ingredients is of relevance because approximately 50% of the drugs on the market contain a chiral IFA. The change of chirality in a drug, that is the presence of the other enantiomer, can significantly alter the biological and pharmacological properties. If the desired effect of a chiral drug is associated with a single enantiomer, only the active enantiomer, should be administrated in order to reduce the side effects and the therapeutic doses. The separation of the enantiomers of a racemate is called chiral resolution. The formation of diastereomeric salts is a technique frequently used for the resolution of racemic mixtures. For this purpose, a pair of enantiomers is transformed into a pair of diastereoisomeric phases that due to the differences in their physicochemical properties can be separated by conventional methods such as fractional crystallization. Baclofen (Bac) is a GABAergic agonist drug used in the treatment of spasticity and damage of the corticospinal tract. It is demonstrated that the enantiomer of baclofen having therapeutic activity is the R-enantiomer; however, this drug is commercialized in racemic form. This thesis project has achieved the development of a new salt of R-Baclofen with L-malic acid that was obtained in pure form by fractional crystallization. This new form was identified by powder X-ray diffraction analysis (PXRD) and further characterized by infrared spectroscopy (IR), thermogravimetric analysis coupled with differential scanning calorimetry (TGA/DSC) and single-crystal X-ray diffraction analysis, which revealed the formation of salt via proton transfer from L-malic acid to R-Baclofen. At the same time, a mixture of enantiomeric phases of composition R-Bac:L-MA and S-Bac:D-MA was generated, which for economic reasons was used to evaluate the pharmaceutically relevant properties such as the phase stability, the velocity of dissolution and the partition coefficient. The salt showed a slightly smaller dissolution rate, but a higher partition coefficient when compared to the drug in its free form.