Diseño y síntesis de ácidos 3-(2-ariloxifenil) propenoicos con acción antihiperglucémica

Los ácidos cinámicos o fenilpropenoicos son compuestos naturales que abundan en diversas plantas y alimentos que consumimos frecuentemente, varios estudios han comprobado que estos compuestos poseen distintas propiedades antiinflamatorias, antioxidantes y anti proliferativas que pueden reducir la incidencia de ciertas enfermedades crónicas como la diabetes, el cáncer y enfermedades cardiovasculares. Para la Diabetes Tipo 2 (DT2) existe una amplia gama de tratamientos dirigidos a diversas dianas terapéuticas, entre ellas los receptores del proliferador de peroxisomas (PPARs) y el más novedoso, el receptor de ácidos grasos libres 1 (FFA1) o GRP40. Los ligandos endógenos que son agonistas naturales de estos receptores son ácidos grasos, los cuales se componen de cadenas alifáticas medias (10 carbonos) o largas (<18 carbonos) y además contienen al ácido carboxílico lo que les confiere propiedades ácidas (pKa 4~5), los derivados del ácido cinámico poseen estas mismas características compartidas, por esta razón las moléculas propuestas podrían actuar de manera simultánea en estos dos blancos terapéuticos evitando que el paciente consuma distintos medicamentos. El objetivo de este proyecto se enfoca en la generación de nuevas moléculas análogas del acido cinámico o de tipo ácido graso que puedan actuar por medio de los receptores de PPAR-ᵞ y GPR40 favoreciendo la secreción de insulina sin correr el riesgo de presentar hipoglucemia. Al mismo tiempo ser capaces de mejorar la captación de glucosa por medio del transportador GLUT-4 y de esta manera abordar la enfermedad y sus complicaciones sin la necesidad de someter al paciente a la polifarmacia. En este proyecto cinco moléculas (NAH 1-5) fueron diseñadas y seleccionadas a través de un análisis conceso in silico utilizando diversos servidores para analizar las propiedades fisicoquímicas, biofarmacéuticas, farmacocinéticas y toxicológicas de estas, además, un acoplamiento molecular sobre los receptores GPR40 y PPAR-ᵞ para analizar las interacciones que presentan, con esta información se realizó un análisis de consenso farmacológico y se determinaron los compuestos a priorizar para su síntesis. Para esto, se realizó una reacción de sustitución nucleofílica bimolecular (SN²) para obtener los precursores de tipo benzaldehído-2-sustituido (NAH 7-11), a partir de estos precursores se realizó una condensación de Knoevelnagel para obtener los compuestos finales NAH 1-5, una vez puros se analizaron por espectroscopía de RMN ¹H y ¹³C y espectrometría de masas. Finalmente, los compuestos elegidos se evaluaron en ensayos in vitro e in vivo para evaluar su actividad antihiperglucémica.

Cinnamic acids also known as propenoic acids, are abundant compounds in various plants and foods that we frequently consume, several resources had shown that this natural compounds have different anti-inflammatory, antioxidant and antiproliferative properties and are capable to reduce the incidence of certain chronic diseases such as diabetes, cancer, and cardiovascular illness. For Type 2 Diabetes (T2D) there are a wide range of different treatments directed at various therapeutic targets, including peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs) and the most novel, the free fatty acid receptor (FFA1) or GPR40. The endogenous ligands that are natural agonists of these receptors are free fatty acids, which are composed of long (< 18 carbons) or medium aliphatic chains (10 carbons) and also contain a carboxylic acid that confers them acidic properties with a pka 4~5. These are the same characteristics that are contained in the cinnamic acids derivatives, that ́s why these propose molecules could act simultaneously in these therapeutic targets preventing the patient from consuming different drugs. The goal of this research project is to focus on the generation of new molecules that can act through GPR40 and PPAR-ᵞ receptors favoring insulin secretion without running the risk of hypoglycemia. At the same time, these molecules may also be able to improve glucose uptake through the GLUT-4 transporter and thus improve the disease and its complications without the need to subject the patient to polypharmacy. In this project 5 molecules (NAH 1-5) were designed and selected through in silico consensus analysis using different servers to analyze the physicochemical, biopharmaceutical, pharmacokinetics and toxicology properties of these compounds and also a molecular docking was performed on the GPR40 and PPAR-ᵞ receptors to analyze the molecular interactions that they present, with this information a pharmacological consensus analysis was performed and the compounds to be prioritized for their synthesis were determined. To the chemical synthesis a bimolecular nucleophilic substitution reaction (SN²) were performed to obtain the benzaldehyde-type precursors (NAH 7-11), then, from this precursors a Knoevenagel condensation was performed, to obtain the final compounds NAH 1-5, once they were pure, they were analyzed by ¹H, ¹³C RMN spectroscopy and mass spectrometry to being sure we had the correct molecule. Finally, those compounds chosen by pharmacological consensus analysis were tested with in vitro and in vivo assays to assess the potential antihyperglycemic activity.