Diseño y síntesis de barbituratos e hidantoínas con afinidad dual sobre blancos terapéuticos relacionados con diabetes

La Diabetes tipo 2 (DT2) es un conjunto de síndromes de tipo metabólico crónico degenerativo, caracterizada principalmente por una hiperglucemia que además causa un daño vascular generalizado. Es considerada como un problema de salud pública a nivel mundial. En este proyecto se planteó el desarrollo de la síntesis y caracterización de una serie de compuestos denominados JCS 1-12 de tipo barbituratos e hidantoínas con posible efecto antidiabético sobre PPARγ y GPR-40, que puedan generar alternativas para el tratamiento experimental y eficaz de la DT2. Las consideraciones para llevar a cabo un diseño racional que permita combinar patrones farmacofóricos, hacer uso del bioisosterismo y el reemplazo biosinonímico, conducen esta búsqueda hacia nuevas moléculas, las cuales puedan mejorar la actividad biológica multitarget. Se realizó un análisis de consenso farmacológico que contempla la evaluación de propiedades farmacocinéticas, farmacodinámicas, biofarmacéuticas y Toxicológicas de cada compuesto (JCS 1-12). Con la finalidad de identificar hits computacionales, utilizando un semáforo de colores. Se propuso una síntesis de dos pasos para la obtención de los compuestos. El primer paso fue una reacción de sustitución nucleofílica bimolecular también conocida como síntesis de Williamson, seguido de una reacción de tipo Condensación de Knoevenagel. La purificación de los compuestos se llevó a cabo mediante cromatografía flash y repulpe. La identidad de los compuestos fue confirmada mediante métodos espectroscópicos y espectrométricos (RMN: ¹H,¹³C y EM:IE). En la parte in vivo se evaluaron los compuestos hits computacionales seguros JCS-1, JCS-2 y JCS-4 en un ensayo de curva de tolerancia a la glucosa en ratones normoglucémicos. Los compuestos JCS-2 y 4 mostraron un efecto antihiperglucémico desde la primera media hora después de la administración. Gracias al enfoque multidisciplinario que conlleva la evaluación in Silico y el análisis de consenso farmacológico a priori fue posible seleccionar con mayor probabilidad de éxito los compuestos con propiedades farmacológicas adecuadas y que conserven la actividad terapéutica de interés, como se observó en los ensayos in vivo de este trabajo.

Diabetes is a chronic and degenerative metabolic syndrome. Characterized mainly by hyperglycemia, which causes generalized vascular damage. It is considered a worldwide public health problem. In this project, the development of the synthesis and characterization of a series of compounds designated JCS 1-12 (barbiturates and hydantoins) with possible anti- diabetic effect on PPAR and GPR-40 was a proposal to generate alternatives for the effective treatment of TD2. The considerations to develop a rational design that allows combining pharmacophoric patterns, using bioisosterism and scaffold hopping replacement, lead this search towards new molecules, which can improve the multitarget biological activity. A pharmacological consensus analysis was performed, including the evaluation of PK, PD, BP and Tox properties of each compound (JCS 1-12). To identify computational hits, a color stoplight was proposed. A two-step synthesis was planned to obtain the compounds. The first step was a bimolecular nucleophilic substitution reaction (Williamson synthesis), followed by a Knoevenagel condensation type reaction. Purification of the compounds was carried out by flash chromatography and warm washing. The identity of the compounds was confirmed by spectroscopic and spectrometric methods (NMR: ¹H, ¹³C and EIMS). In the in vivo evaluation, the selected safe computational hits JCS-1, JCS-2 and JCS-4 were evaluated in a glucose tolerance curve assay. Compounds JCS-2 and 4 showed an antihyperglycemic effect from the first half hour after administration. Thanks to the multidisciplinary approach involving in Silico evaluation and the pharmacological consensus analysis, it was possible to select compounds with a higher probability of success with suitable pharmacological properties and retaining the therapeutic activity of interest as observed in the in vivo assays performed in this work.