Evaluación in vitro del efecto promotor de microemulsiones de clorhidrato de naltrexona sobre la permeabilidad en piel

RESUMEN El consumo de alcohol produce daños a la salud y es hoy uno de los principales factores de morbilidad, discapacidad y mortalidad, además de ser agente causante de más de 200 enfermedades, provocando a nivel mundial aproximadamente 303 millones de muertes al año.1 La naltrexona está aprobada en el manejo de la adicción a opioides y como adyuvante en el tratamiento de la dependencia al alcohol. En México se encuentra disponible en tabletas de 50 mg en un régimen de dosis diaria, bajo el nombre comercial Arrop®. Sin embargo, esta vía de administración presenta algunas desventajas: efectos adversos como naúsea, vómito, hepatoxicidad, falta de apego al tratamiento por parte del paciente, baja y variada biodisponibilidad oral (del 5 al 40 %). Debido a que la vía de administración transdérmica es un modo de aplicación fácil, sin dolor y conveniente, el cumplimiento de los pacientes al tratamiento por esta ruta es generalmente alto. Sin embargo, la capacidad de los fármacos para difundir a través de las membranas biológicas, específicamente de la piel, depende de su peso molecular (<500 kDa), tamaño molecular, el grado de ionización, solubilidad y su equilibrio entre la liposolubilidad e hidrosolubilidad. La naltrexona por sí misma no tiene las propiedades fisicoquímicas que le permitan alcanzar una dosis terapéutica si se desea administrar cruzando la barrera cutánea. Varias estrategias se han empleado para promover el paso de fármacos a través de la piel, como el uso de promotores químicos (sustancias que irrumpen el estado normal del estrato córneo), físicos (como las microagujas, la iontoforesis y la sonoforesis), así como el uso de acarreadores nanométricos, entre los que han destacado las nanopartículas, liposomas, dendrímeros y microemulsiones. Estas últimas han sido ampliamente estudiadas para mejorar la biodisponibilidad de fármacos poco solubles. El interés en estos transportadores versátiles está aumentando y sus aplicaciones han sido diversificadas a varias rutas de administración. Son sistemas termodinámicamente estables, compuestos de una fase oleosa, una acuosa, un tensoactivo y un cosurfactante, son fáciles de preparar, sin necesidad de energía, logran solubilizar fármacos de baja solubilidad, son fluidos y debido a sus componentes y tamaño son capaces de acarrear fármacos a través de barreras biológicas como la piel. [RESUMEN] 10 Es por lo anterior que el objetivo de este proyecto fue evaluar el efecto promotor de microemulsiones preparadas con un diseño experimental de mezclas con vértices extremos sobre la permeabilidad de naltrexona en piel de cerdo, como modelo de membrana biológica. Se evaluaron tres fases oleosas (ácido oleico, miristato de isopropilo y palmitato de isopropilo), tween 80 como tensoactivo en mezcla con dos diferentes cosurfactantes (1- butanol y transcutol®), a tres diferentes proporciones (1:1, 2:1, 1:2). Se obtuvieron diagramas pseudoternarios, identificando la zona de microemulsión. Para las microemulsiones obtenidas, se determinó el tamaño promedio, potencial Z, tipo de emulsión, estabilidad física y carga de fármaco. En las formulaciones con mayor carga de naltrexona en cada fase oleosa se evaluó la permeabilidad en piel de cerdo, utilizando celdas tipo Franz. Se obtuvieron 18 diagramas pseudoternarios, identificando microemulsiones por su transparencia, las cuales fueron caracterizadas fisicoquímicamente, encontrando tallas de glóbulo promedio de 20 – 200 nm, potencial Z de -40.10 a -0.27 mV, la mayoría tipo W/O, y con 6 formulaciones que mostraron la mayor carga de fármaco, de 9 a 71 mg/mL. En los estudios de permeabilidad, la fase oleosa que mostró mayor promoción en la permeabilidad de naltrexona fue el palmitato de isopropilo. En este estudio se logró obtener una formulación óptima para la administración sistémica de clorhidrato de naltrexona a través de la piel debido a su efecto promotor, esta formulación puede ser empleada como una alternativa para obtener sistemas de liberación transdérmicos que puedan ser utilizados en el tratamiento del alcoholismo.

ABSTRACT The consumption of alcohol causes damage to health and is today one of the main factors of morbidity, disability and mortality, besides being the causative agent of more than 200 diseases, causing approximately 303 million deaths per year in the world. Nowadays, naltrexone is approved in the management of opioid addiction and is used as an adjuvant in the treatment of alcohol dependence, in Mexico it is available in 50 mg tablets in an oral daily dose regimen, with the comercial name of Arrop®. However, this route of administration has some disadvantages such as the adverse effects of the gastrointestinal tract for example nausea, vomiting, hepatoxicity, lack of adherence to treatment by the patient, low and varied oral bioavailability (5-40%). Because transdermal drug delivery is an easy, painless and convenient mode of application, patient compliance by this route is generally high. However, the capacity of the drugs for the use of biological membranes is limited by its molecular weight (<500 kDa), molecular size, degree of ionization, solubility and the balance between liposolubility and hydrosolubility. Naltrexone by itself does not have the physicochemical properties that allow it to reach a therapeutic dose if it is administered through the cutaneous barrier. Several strategies have been used to promote the passage of API´s through the skin, such as the use of chemical enhancers (substances that break up the normal state of the stratum corneum), physical (such as microneedles, iontophoresis and sonophoresis), as well as the use of nanometric carriers; including nanoparticles, liposomes, dendrimers and microemulsions. Microemulsions have been widely studied to improve the bioavailability of poorly soluble API´s. The interest in these versatile carriers has increased and their applications have been diversified to several routes of administration. They are thermodynamically stable systems, composed of an oil phase, an aqueous phase, a surfactant and a cosurfactant; they are easy to prepare, without the need for energy, they can solubilize drugs of low solubility, are fluid and due to their components and size are able to carry API´s through biological barriers such as skin. [ABSTRACT] 12 Therefore, the objective of this project was to evaluate the enhancer effect of microemulsions, prepared with an mixture experimental design, on the permeability of naltrexone in pig skin, as a biological membrane model. Three oil phases were evaluated (oleic acid, isopropyl myristate and isopropyl palmitate), tween 80 as surfactant in mixture with two different cosurfactants (1-butanol and transcutol®), at three different proportions (1: 1, 2: 1, 1: 2). Pseudoternary diagrams were obtained, identifying the microemulsion zone. For the obtained microemulsions, the average size, Z potential, type of emulsion, physical stability and API loading were determined. The formulations with the highest load of naltrexone in each oil phase were evaluated permeability in pig skin, using Franz cells. There were obtained 18 pseudoternary diagrams, identifying microemulsions for their limpidity and transparency, which were characterized physicochemically, finding globule sizes of 20-200 nm, Z potential of -40.10 to -0.27 mV, most type W/O, and with 6 formulations that showed the highest drug load, from 9 to 71 mg / mL. In the permeability studies, the oil phase that showed the highest promotion in the permeability of naltrexone was isopropyl palmitate. In this study it was possible to obtain an optimal formulation for the systemic administration of naltrexone hydrochloride through the skin due to its enhancing effect, which can be used as an alternative to obtain transdermal delivery systems that can be used in the treatment of alcoholism.