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Síntesis de ⍺-metilen-ᵧ-lactamas β-mono- y β,ᵧ-disustituidas, y su resolución con (S)-Naproxeno
| dc.rights.license | http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0 - Atribución-NoComercial | es_MX |
| dc.contributor | IRMA LINZAGA ELIZALDE | es_MX |
| dc.contributor.author | ALEXIS HERNANDEZ GUADARRAMA | es_MX |
| dc.contributor.other | director - Director | es_MX |
| dc.coverage.spatial | MEX - México | es_MX |
| dc.date | 2023-02-28 | |
| dc.date.accessioned | 2023-05-30T16:22:56Z | |
| dc.date.available | 2023-05-30T16:22:56Z | |
| dc.identifier.uri | http://riaa.uaem.mx/handle/20.500.12055/3799 | |
| dc.description | Las ᵧ-lactamas representan uno de los heterociclos más importantes tanto en Química Orgánica como en química medicinal, debido a que poseen un amplio espectro de actividades biológicas. Particularmente, las ⍺-metilen-ᵧ-lactamas se encuentran formando parte de productos naturales biológicamente activos. Estos compuestos presentan propiedades antiinflamatorias, antibacterianas, antitumorales, antifúngicas y además son consideradas análogos bioisostéricos de las ⍺-metilen- ᵧ-lactonas por las propiedades biológicas similares que presentan. En este sentido, es necesario desarrollar nuevas metodologías para la obtención de ⍺-metilen-ᵧ-lactamas, así como también, realizar estudios para conocer más acerca de su actividad biológica. Por lo tanto, se planteó llevar a cabo la síntesis de este tipo de compuestos de una manera sencilla, utilizando materiales fácilmente accesibles. Este método involucra la adición-1,4 de nitroalcanos a alquilidenmalonatos para obtener nitro derivados tanto de una manera convencional, así como mediante irradiación por microondas. Posteriormente, la reducción del grupo nitro proporcionó la ⍺-carbometoxi-ᵧ- lactama, una molécula muy versátil que se utilizó para obtener el alcohol. Después, a partir del alcohol se obtuvo el mesilato, el cual se eliminó para proporcionar las β-mono y β-ᵧ-disustituidas ⍺-metilen-ᵧ-lactamas (Esquema 1). Una vez obtenidas las β-mono-⍺-metilen-ᵧ-lactamas racémicas, se estableció una metodología para llevar a cabo la resolución diasteroisomérica. Para llevar a cabo lo anterior, se utilizó como agente de resolución, el ácido (S)- (+)-2-(6-metoxi-2-naftil) propiónico [(S)-Naproxeno] a través de un anhídrido. Por un lado, se preparó el anhídrido mixto con el (S)-Naproxeno, cloruro de trimetilacetilo (PivCl) y trietilamina (Et₃N) obteniendo el anhídrido deseado. Alternativamente se preparó el anión de la ⍺-metilen-ᵧ-lactama correspondiente con n-BuLi. Posteriormente, ambos se hicieron reaccionar obteniendo los productos deseados, enseguida se realizó una separación mediante cromatografía en columna, Esquema 2. Finalmente, se realizaron estudios de NOESY para asignar la configuración de las nuevas lactamas sintetizadas. En una segunda etapa, se llevaron a cabo estudios in silico con el fin de predecir alguna actividad biológica importante de las ⍺-metilen-ᵧ-lactamas. Los programas utilizados fueron PASS Online y Molinspiration. Los resultados obtenidos predijeron que las ⍺-metilen-ᵧ-lactamas podrían presentar aplicaciones como compuestos antibacterianos, antiinflamatorios, inhibición de enzimas ⍺- glucosidasas y problemas con trastornos fóbicos entre otros. Debido a los resultados obtenidos sobre la inhibición de enzimas ⍺-glucosidasas, también se utilizó el programa DIA-DB el cual particularmente sirve para realizar acoplamientos moleculares (docking) a proteínas y ligandos relacionados con la enfermedad de la diabetes. Por lo cual, se realizó un docking de las ⍺-metilen-ᵧ- lactamas comparándolas con la Acarbosa (ACA), presentando una buena afinidad de unión. | es_MX |
| dc.description | The ᵧ-lactams represent one of the most important heterocycles in both Organic Chemistry and medicinal chemistry, because they possess a wide spectrum of biological activities. In particular, ⍺-methylene-ᵧ-lactams are found to be part of biologically active natural products. These compounds have antiinflammatory, antibacterial, antitumor, antifungal properties and are also considered isosteric analogues of ⍺-methylene-ᵧ-lactones due to the similar biological properties they present. In this sense, it is necessary to develop new methodologies to obtaining ⍺-methylene-ᵧ-lactams, as well as to carry out studies to learn more about their biological activity. Therefore, it was proposed to carry out the synthesis of this type of compounds in a simple way, using easily accessible materials. This method involves the 1,4-addition of nitroalkanes to alkylidenmalonates to obtain nitroderivatives in a conventional way and microwave irradiation. Subsequently the reduction of the nitro group provided the ⍺-carbomethoxy-ᵧ-lactam, very versatile molecule that was used to obtain alcohol. Then, from the alcohol, mesylate was obtained, which was eliminated to provide the β-mono and β,ᵧ-disubstituted ⍺- methylene-ᵧ-lactams (Scheme 1). Once the β-mono-⍺-methylene-ᵧ-lactams racemic were obtained, a methodology was established to carry out the diastereomeric resolution. To carry out the above, propionic acid (S)-(+)-2-(6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid [(S)- Naproxen] was used as a resolution agent through a mixed anhydride. On the one hand, (S)-Naproxen acid chloride was prepared with trimethylacyl chloride (PivCl) and triethylamine (Et₃N). Alternatively, the anion of the corresponding ⍺- methylene-ᵧ-lactam was prepared with n-BuLi. Subsequently, both reacted obtaining the desired anhydride; purification was by column chromatography, Scheme 2. NOESY studies were conducted to assign lactam settings. In a second stage, in silico studies were carried out in order to predict some important biological activity of ⍺-methylene-ᵧ-lactams. The sofware used were PASS Online and Molinspiration. The results obtained predicted that ⍺-methylene-ᵧ-lactams may have antibacterial, antiinflamator, ⍺-glucosidases inhibitory activity, and treat phobia disorders. The inhibition of ⍺-glucosidases enzymes was predicted, the DIA-DB program particularly is used to predict diseases related to diabetes. Therefore, a docking of the ⍺-methylene-ᵧ-lactamas was carried out comparing with the Acarbose (ACA), presenting a good binding affinity. | es_MX |
| dc.format | pdf - Adobe PDF | es_MX |
| dc.language | spa - Español | es_MX |
| dc.publisher | El autor | es_MX |
| dc.rights | openAccess - Acceso Abierto | es_MX |
| dc.subject | 2 - BIOLOGÍA Y QUÍMICA | es_MX |
| dc.subject.other | 23 - QUÍMICA | es_MX |
| dc.title | Síntesis de ⍺-metilen-ᵧ-lactamas β-mono- y β,ᵧ-disustituidas, y su resolución con (S)-Naproxeno | es_MX |
| dc.type | doctoralThesis - Tesis de doctorado | es_MX |
| uaem.unidad | Centro de Investigaciones Químicas (CIQ) - Instituto de Investigación en Ciencias Básicas y Aplicadas (IICBA) - Centro de Investigaciones Químicas (CIQ) - Instituto de Investigación en Ciencias Básicas y Aplicadas (IICBA) | es_MX |
| uaem.programa | Doctorado en Ciencias - Doctorado en Ciencias | es_MX |
| dc.type.publication | acceptedVersion | es_MX |
| dc.audience | researchers - Investigadores | es_MX |
| dc.date.received | 2023-05-09 |
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Se trata de tesis realizadas por estudiantes egresados de programas de posgrado de nuestra institución.