Estudio del efecto del Zn(II) en la agregación del polipéptido amiloide de los islotes (h-IAPP)

La Diabetes Mellitus tipo 2 (DMT-2) es una enfermedad crónica caracterizada por altos niveles de glucosa en sangre y por su resistencia a la insulina. Actualmente, 537 millones de personas en todo el mundo padecen esta enfermedad. La DM-2 presenta depósitos extracelulares de fibras amiloides formadas por el polipéptido amiloide de los islotes (IAPP) y otras proteínas. Esto quiere decir que la DMT-2 es una enfermedad conformacional y degenerativa como el Alzheimer y el Parkinson, entre otras. La IAPP es una hormona de 37 residuos secretada por las células β del páncreas en respuesta a niveles elevados de glucosa. Existe una fuerte correlación entre la aparición de DM-2 en la mayoría de los mamíferos y la secuencia de IAPP. Algunos estudios han demostrado que la proteína IAPP de roedor (r-IAPP) no forma fibras y el roedor no desarrolla DM-2. Las secuencias de IAPP humana (h-IAPP) y r-IAPP difieren sólo en seis residuos, H18R, F23L, A25P, I26V, S28P, S29P. La presencia de Pro en esas posiciones hace que la proteína no sea amiloidogénica. Por otra parte, se ha reportado la pérdida en la homeostasis de iones metálicos en pacientes con DMT-2, lo que podría indicar que los iones metálicos desempeñan un papel en el desarrollo de la enfermedad. En este respecto, se ha reportado que h-IAPP une Cu(II) y la interacción retrasa la formación de fibras. Además, existen informes sobre la interacción de h-IAPP con Zn(II). Sin embargo, no hay consenso sobre el sitio de unión, la estequiometría y su efecto en la agregación de la proteína. En este trabajo se estudió el efecto del Zn(II) en la agregación de diferentes fragmentos de h- IAPP, y los posibles sitios de unión.

Type 2 Diabetes Mellitus (DMT-2) is a chronic disease characterized by high levels of blood glucose, and its resistance to insulin. Currently, 537 million of people around the world have this disease. DMT-2 presents deposits of extracellular amyloid fibers made up of islet amyloid polypeptide (IAPP), and other proteins. This means that DMT-2 is a conformational and degenerative disease such as Alzheimer, Parkinson, and others. IAPP is a 37-residue hormone secreted by the pancreatic β cells in response to high glucose levels. There is a strong correlation between the occurrence of DMT-2 in most mammals and the sequence of IAPP. Studies have shown that the rodent IAPP (rIAPP) does not form fibrils, and the rodent does not develop DMT-2. The sequence of human IAPP (h-IAPP) and r-IAPP differs only at six residues, H18R, F23L, A25P, I26V, S28P and S29P. The presence of Pro at those positions makes the protein non amyloidogenic. On the other hand, a lost in the metal ions homeostasis has been reported in DMT-2 patients, indicating that the metal ions may play a role in the development of the disease. It has been reported that h-IAPP binds Cu(II), and that the interaction delays fibril formation. Also, there are reports about the interaction of h-IAPP with Zn(II), however there are some contradictions about the binding site, stoichiometry, and its effect on protein aggregation. In this work the effect of Zn(II) in the aggregation of different fragments of h-IAPP and its possible binding sites were studied.