Preparación y evaluación de cocristales de la clortalidona (CTD) como una estrategia para modular las propiedades biofarmacéuticas que impactan en su formulación

CHRISTIAN RODRIGUEZ RUIZ

Resumen Los cocristales pueden modificar las propiedades fisicoquímicas y mejorar las propiedades biofarmacéuticas de fármacos, p. ej. los cocristales pueden mejorar la estabilidad física o química y generar sobresaturación de fármacos poco solubles, lo que incrementa su solubilidad y velocidad de disolución en medios acuosos, o pueden incrementar su absorción en el tracto gastrointestinal. Sin embargo, los mecanismos que permiten la inducción de soluciones sobresaturadas de fármacos provenientes de cocristales, los diferentes fenómenos de transformación de fase que provocan la reprecipitación del fármaco puro y los mecanismos de interacción de los cocristales con polímeros para inhibir su transformación de fase y prolongar la sobresaturación, aún no han sido del todo explorados hasta el momento. En este trabajo se presentan dos nuevos cocristales de clortalidona (CTD); un fármaco indicado para el tratamiento de la hipertensión que presenta baja solubilidad acuosa y permeabilidad. Como en el caso de otros medicamentos diuréticos, la administración de CTD puede inducir la disminución en los niveles séricos de potasio, sodio y cloruro, efectos que son clínicamente relevantes y dependientes de la dosis. Los cocristales estudiados en este trabajo se obtuvieron con cafeína (CAF) en estequiometría 2:1 (CTD-CAF) y con isonicotinamida (ISN) en estequiometría 1:2 (CTD-ISN) por el método de cristalización por evaporación lenta de disolvente y en el primer caso además por el método de slurry. Se caracterizaron las propiedades físicas y fisicoquímicas de los cocristales utilizando las técnicas de espectroscopía de infrarrojo, calorimetría diferencial de barrido, termogravimetría y difracción de rayos X de polvos (DRXP). Los cocristales CTD-CAF y CTD-ISN tuvieron patrones de DRXP diferentes a los patrones de las materiales y de los polimorfos y solvatos reportados para CTD en la base de datos de Cambridge (CSD, por sus siglas en inglés). Los puntos de fusión de los cocristales fueron menores que los de CTD polimorfo I. Al graficar las pérdidas de peso contra la temperatura en los estudios TGA, se observó que el cocristal CTD-CAF, que tiene una mayor proporción del fármaco, tiene un comportamiento similar al de CTD. En contraste el cocristal CTD-ISN, con una mayor proporción del coformador, inició con una pérdida de peso parecida al de ISN. También fue posible mediante espectroscopía de infrarrojo evidenciar que en los cocristales el sistema de puentes de hidrógeno es diferente. Se estudió la estructura molecular de CTD en estos cocristales y la conectividad supramolecular en el entorno de las redes cristalinas con base en estudios por difracción de rayos X de monocristal (DRXMC). Se realizaron análisis comparativos de la conectividad intermolecular de las estructuras cristalinas de las fases sólidas de la CTD reportadas en la CSD y las estructuras cristalinas de los cocristales. El cocristal CTD:CAF comparte motivos de puente de hidrógeno con las cuatro fases sólidas reportadas de la CTD, por el contrario, en el cocristal CTD:ISN, las interacciones intermoleculares por puentes de hidrógeno son completamente diferentes. De los dos cocristales de CTD, se logró preparar en el laboratorio en una mayor cantidad del cocristal con cafeína. Con el fin de comparar al cocristal CTD-CAF con el fármaco puro y con el medicamento de referencia Higroton® 50, se analizaron diversas propiedades biofarmacéuticas básicas mediante experimentos de disolución en condiciones no-sink y en condiciones sink, utilizando como medio soluciones acuosas de ácido clorhídrico pH 1.2 y buffer de fosfatos pH 6.8. En condiciones no-sink el cocristal presentó el efecto de sobresaturación y mejor disolución que la CTD pura y, aunque éste fue transitorio y solo se observó durante los primeros 30 minutos debido a una transformación de fase que sufrió el cocristal. En condiciones sink el cocristal mostró un mayor rendimiento, ya que se disolvió más rápido y en mayor cantidad que CTD pura e Higroton® 50. En estudios de estabilidad en estado sólido, bajo condiciones que simulan el almacenamiento al que son sometidos los fármacos que serán comercializados en México, el cocristal CTD:CAF fue estable durante treinta días en las condiciones probadas (40°C/0% HR, 50°C/0% HR y 40°C/75% HR). Posteriormente, mediante pruebas de solvent-shift se seleccionó el polímero HPMC 80-120 cPs para realizar experimentos de disolución en condiciones no sink con polímero predisuelto en los medios de disolución. Para estudios en condiciones sink se emplearon mezclas sólidas en cápsulas con el polímero al 2, 5 y 10 % p/p. En condiciones no sink el polímero predisuelto (0.5% p/v) en los medios de disolución extendió la sobresaturación del cocristal CTD-CAF e inhibió la transformación de fase del cocristal hasta 180 minutos, en ambos medios de disolución. En condiciones sink se observó que la velocidad de disolución del cocristal disminuía en presencia de polímero en las cápsulas. En los estudios de estabilidad en estado sólido las mezclas físicas del cocristal y el polímero en proporción 1:1 fueron establea durante treinta días en las condiciones probadas. Con estos resultados se abre la posibilidad de generar una forma farmacéutica solida de administración oral innovadora que contenga al cocristal y que represente una alternativa más eficiente para el tratamiento de la hipertensión.

Abstract Cocrystals can change the physicochemical and improve the biopharmaceutical properties of drugs; for example, cocrystals can improve the physical or chemical stability and generate supersaturation of low solubility drugs, thus increasing solubility and dissolution rate, and absorption in the gastrointestinal tract. However, the mechanisms inducing supersaturation of drugs in cocrystals, the phenomena of phase transformations, which cause reprecipitation of the drug, and the modes of cocrystal-polymers interactions that inhibit phase transformation and prolong the supersaturation state are not well known, yet. In this work, two novel cocrystals of chlorthalidone (CTD) are presented. CTD is a drug approved by the FDA for treating hypertension, a chronic degenerative disease, in which the blood vessels are constantly exposed to high blood pressure. Chlorthalidone has low solubility and permeability and, in addition, as in the case of other diuretic drugs, CTD can induce a decrease of the potassium, sodium, and chloride serum levels, which are clinically relevant side effects, and dose dependent. The CTD cocrystals were obtained with caffeine (CTD-CAF) and isonicotinamide (CTD-ISN) by slow solvent evaporation using 2:1 and 1:2 stoichiometric proportions, respectively, and in addition by the slurry method in the first case. The physicochemical properties of the cocrystals were characterized by infrared spectroscopy, differential scanning calorimetry, thermogravimetry, and powder X-ray diffraction analysis. Both cocrystals (CTD-CAF and CTD-ISN) showed PXRD patterns different from the starting materials and the polymorphs and solvates reported for CTD in the Cambridge Structural Database (CSD). The melting points of the cocrystals were lower than that of CTD polymorph I. The TG analysis of cocrystal CTD-CAF, in which the proportion of the drug is larger, gave a trace like CTD. In contrast, cocrystal CTD-ISN, which has a larger proportion of the coformer, started with a first weight loss similar to ISN. It was also possible to evidence the formation of hydrogen bonds different from those in the starting materials in the cocrystals by infrared spectroscopy, showing shifts for the bands corresponding to functional groups suitable for hydrogen bond formation. The studies were accomplished by analysis of the molecular structure of CTD in cocrystals CTD-CAF and CTD-ISN and the supramolecular connectivity in the crystal lattices, using single-crystal X-ray diffraction (SCRXD) studies. Comparative analyses of the intermolecular connectivity in the crystal structures of the solid phases of CTD reported in the CSD (polymorphs I, II, III, and the chloroform solvate of CTD) and the cocrystals were conducted. The CTD-CAF cocrystal exhibits hydrogen bonding motifs common to all four reported solid phases of CTD. On the contrary, the hydrogen bonding connectivity in cocrystal CTD-ISN is entirely different. Of the two cocrystals, CTD-CAF could be obtained in larger quantities in the laboratory. With the objective to compare cocrystal CTD-CAF with pristine CTD, a series of basic biopharmaceutical properties were analyzed by dissolution experiments under non-sink and sink conditions using aqueous solutions of hydrochloric acid pH 1.2 and phosphate buffer pH 6.8 as media. The results were compared to those obtained for pure CTD polymorph I and the reference drug Higroton® 50. In the non-sink dissolution experiments, the cocrystal presented improved dissolution properties compared to pure CTD and showed the supersaturation effect, which however, was only momentaneous due to phase transformation of the cocrystal. The supersaturation condition lasted only for approximately 30 minutes. Under sink conditions, the cocrystal gave a better performance and dissolved faster and in larger quantity than Higroton® 50. In solid-state stability studies simulating the common storage conditions of drugs in México, the cocrystal CTD-CAF was stable for thirty days under the conditions assessed (40°C/0% RH, 50°C/0% RH y 40°C/75% RH). Subsequently, polymer HPMC 80-120 was selected by solvent-shift tests in order to perform non-sink dissolution experiments with pre-dissolved polymer (0.5% w/v) in the dissolution media. For the dissolution experiments under sink conditions, capsules with solid mixtures of the cocrystal and the polymer at 2, 5, and 10 % (w/w) were used. Under non-sink conditions, the polymer pre-dissolved in the dissolution media extended the supersaturation condition originated from the cocrystal and prevented cocrystal phase transformation for up to 180 minutes, in both dissolution media. Under sink conditions, the dissolution rate of the cocrystal diminished in the presence of the polymer. Solid-state stability studies of physical mixtures of the cocrystal and the polymer in 1:1 ratio evidenced that the cocrystal is stable for thirty days under the conditions assessed. In this work is presented a chlorthalidone cocrystal with a coformer suitable for use in humans, with improved biopharmaceutical properties of CTD. In addition, with the use of HPMC 80-120 cPs, the concentration of CTD dissolved from the cocrystal CTD-CAF was further increased. With these results, the possibility of generating a solid pharmaceutical form for oral administration based on a cocrystal arises, providing an alternative for the treatment of hypertension.

Tipo de documento: Tesis de doctorado

Formato: Adobe PDF

Audiencia: Estudiantes

Idioma: Español

Área de conocimiento: MEDICINA Y CIENCIAS DE LA SALUD

Campo disciplinar: CIENCIAS MÉDICAS

Nivel de acceso: En Embargo

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