Efecto de escamonina 1 y tiriantina c sobre la neurotransmisión gabaérgica y su relación con la actividad neuroprotectora atribuida a Ipomoea tyrianthina

Resumen México cuenta con una gran variedad de plantas pertenecientes al género Ipomoea, de las cuales algunas especies han sido utilizadas en la medicina tradicional para el tratamiento de padecimientos de origen nervioso. Ipomoea tyrianthina Lindley (Convolvulaceae) es una hierba ampliamente distribuida en la República Mexicana (León et al., 2008), cuyas resinas glicosídicas aisladas de sus raíces, han demostrado que tienen actividades sobre el SNC. Recientemente, la caracterización de algunos de los metabolitos aislados de estas resinas glicosídicas (León et al., 2008) y algunos estudios han concluido que este tipo de metabolitos tienen diferentes tipos de actividad sobre el SNC (p. ej., sedante, antidepresivo, anticonvulsivo y/o neuroprotector); y que probablemente ésta se deba al efecto que tienen sobre los mecanismos de regulación de la neurotransmisión GABAérgica, evocando la liberación de ácido γ-aminobutírico (GABA) endógeno liberado (Herrera et al., 2007; Mirón et al., 2007; Castro, 2011; León et al., 2014; Castro et al., 2018). Debido a que los compuestos obtenidos a partir de extractos de Ipomoea tyrianthina podrían llegar a ser utilizados en el diseño de nuevos fármacos neuroactivo, es necesario conocer más sobre su mecanismo de acción. Por lo que este trabajo planteó realizar la purificación y evaluación farmacológica de escamonina 1 y tiriantina C, lo cual ayudaría a entender el posible mecanismo de acción GABAérgico de sus propiedades neuroprotectoras y anticonvulsivas. Los glicolípidos se purificaron e identificaron de acuerdo con lo descrito en las publicaciones de Mirón et al. (2007) y León et al. (2014), a partir de un extracto metanólico de la raíz de Ipomoea tyrianthina. La evaluación farmacológica se llevó a cabo bajo modelos in vitro (liberación de neurotransmisores) e in vivo (actividad anticonvulsiva), analizando su efecto sobre la corteza cerebral de ratón. Con respecto a los resultados obtenidos, tiriantina C resulto ser un nuevo compuesto reportado para esta planta (León et al., 2014). Ambos compuestos aumentaron la concentración de GABA endógeno en los ensayos in vitro, modificando su liberación a través de mecanismos dependientes de la concentración de calcio extracelular y, para el caso de tiriantina C, dependiente de la dosis. La administración aguda de escamonina 1 y tiriantina C disminuyó el número de convulsiones e incrementó el tiempo de latencia a la convulsión con respecto a las dosis administradas, mostrando 14 16.7 %, 66.7 % y 100 % de protección a la convulsión. Las dosis de 80 mg/kg de ambos glicolípidos disminuyeron las alteraciones neuronales (neurodegeneración), activación astrocítica y el edema intersticial generado por la inducción con PTZ en áreas como la corteza e hipocampo (giro dentado y CA3). La dosificación subcrónica de escamonina 1 y tiriantina C aumentó su efecto anticonvulsivo y protector similar con respecto a la dosis aguda de 40 mg/kg. Todo lo anterior sugiere que la actividad anticonvulsiva y neuroprotectora de escamonina 1 y tiriantina C se da a través de mecanismos GABAérgicos, en donde el aumento en la liberación del GABA endógeno (principalmente por vía-vesicular) contrarresta el efecto excitotóxico generado por la convulsión inducida por PTZ. Además, el efecto de escamonina 1 y tiriantina C sobre la reactividad astrocítica y presencia de edema, pudiera sugerir que poseen actividad antiinflamatoria y/o antioxidante.

Abstract There is great variety of plants from the genus Ipomoea and some of them are species that have been used in traditional medicine for the treatment of diseases of nervous origin. Ipomoea tyrianthina Lindley (Convolvulaceae) is an herb widely distributed in Mexico (León et al., 2008), whose glycosidic resins isolated from its roots have been shown to have activities on the CNS. Recently, the characterization of some compounds isolated from these glycosidic resins (León et al., 2008) and some studies have concluded that this metabolites have different types of activity on the CNS (eg, sedative, antidepressant, anticonvulsant and / or neuroprotective), probably due to the effect that they have on the mechanisms of regulation of GABAergic neurotransmission, evoking the release of released endogenous γ-aminobutyric acid (GABA) (Herrera et al., 2007; Mirón et al., 2007; Castro, 2011; León et al., 2014; Castro et al., 2018). Since the compounds obtained from extracts of Ipomoea tyrianthina could be used in the design of new neuroactive drugs, result necessary to know more about their mechanism of action. So, this work raised the purification and pharmacological evaluation of scammonin 1 and tyrianthin C, which would help to understand the possible mechanism of GABAergic action of its neuroprotective and anticonvulsant properties. The glycolipids were purified and identified according to that described in the publications of Mirón et al. (2007) and León et al. (2014), from a methanolic extract of the root of Ipomoea tyrianthina. The pharmacological evaluation was carried out under in-vitro models (neurotransmitter release) and in-vivo (anticonvulsive activity), analyzing its effect on the mouse cerebral cortex. With respect to the obtained results, tyrianthin C turned out to be a new compound reported for this plant (León et al., 2014). Both compounds increased the concentration of endogenous GABA in the in vitro tests, modifying their release through mechanisms dependent on extracellular calcium concentration and, for the case of tyrianthin C, dose-dependent. The acute administration of scammonin 1 and tyrianthin C decreased the number of seizures and increased the latency time to convulsion with respect to the doses administered, showing 16.7%, 66.7% and 100% protection against convulsions. The doses of 80 mg / kg of both glycolipids decreased neuronal alterations (neurodegeneration), astrocytic activation and interstitial edema generated by induction with PTZ in 16 areas such as the cortex and hippocampus (dentate gyrus and CA3). The subchronic dosing of scammonin 1 and tyrianthin C increased its anticonvulsant and protective effect respect to the acute dose of 40 mg / kg. All the above suggests that the anticonvulsant and neuroprotective activity of scammonin 1 and tyrianthin C occurs through GABAergic mechanisms, where the increase in the release of endogenous GABA (mainly through a vesicular route) counteracts the excitotoxic effect generated in seizure induced by PTZ. In addition, the effect of scammonin 1 and tyrianthin C on astrocytic reactivity and presence of edema, may suggest that they possess anti-inflammatory and / or antioxidant activity.