| dc.description | Resumen
Actualmente, se cuenta con una amplia variedad de fármacos disponibles para
controlar un proceso inflamatorio. A pesar de esto, la búsqueda de nuevas y mejores
alterativas es constante. Por su parte las plantas nos brindan una fuente de
compuestos bioactivos que han servido para el desarrollo de muchos fármacos
disponibles comercialmente. El ácido ursólico (AU) es un producto natural que
representa uno de los componentes principales de algunas plantas utilizadas en la
medicina tradicional. El AU exhibe una amplia gama de actividades biológicas y
cuenta con reportes que confirman su actividad antiinflamatoria. La realización de
modificaciones estructurales al ácido ursólico ha servido como punto de partida para
nuevas investigaciones de sus derivados.
Como primera parte de esta investigación se desarrolló una metodología de
acoplamiento molecular para 12 moléculas derivadas del ácido ursólico (M1-M13),
frente a su posible blanco biológico, las ciclooxigenasas 1 y 2. Como antecedente,
las moléculas fueron evaluadas en el modelo de inflamación inducida por ATF
(acetato de 12-O-tetradecanoilforbol) en oreja de ratón para probar su potencial
como agentes antiinflamatorios. Los compuestos M4 (3-oxours-12-en-28-oico), M11
(3-oxours-12-en-28-oato de propilo), M6 (3-hidroxiurs-12-en-28-oato de propilo), y
M12 (3-oxours-12-en-28-oato de metilo) indujeron el mayor porcentaje de inhibición:
75.47%, 48.80%, 46.36% y 54.06%, respectivamente. Los resultados obtenidos del
análisis de acoplamiento molecular se correlacionaron con los resultados
experimentales encontrando las posibles interacciones de los compuestos con
ciclooxigenasa 1 y 2. A partir de estos resultados y con la metodología de
acoplamiento molecular desarrollada, se probó una serie de nuevos derivados (D1-
D11) que incluyen compuestos con apertura en el anillo A, dos de ellos con
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modificaciones pequeñas (D1 y D2) e híbridos con isatina incluida en las estructuras
(D3-D11). Por medio del ensayo in silico QSAR se evaluó si el tamaño de los
hibrídos de AU-isatina influiría de manera negativa en la actividad biológica que
pudieran presentar. Debido a la falta de información reporta con respecto a la
actividad antiinflamatoria, se utilizó la actividad citotóxica.
Para la obtención del modelo QSAR se utilizaron 55 derivados de isatina con
actividad citotóxica reportada para la línea celular de cáncer cervicouterino humano
(HeLa). A partir de estos resultados obtenidos, se realizó un análisis de similitud
molecular (MSA) de los derivados de isatina con una serie de agentes de unión al
surco menor e intercaladores del ADN. Se encontró similitud molecular de los
derivados de isatina con mejor actividad citotóxica y DAPI (un agente de unión al
surco menor del ADN), por lo que se realizó el acoplamiento molecular de los
derivados de isatina con diferentes estructuras de ADN y se sugirió que el
mecanismo de acción molecular de estos compuestos puede ser como agentes de
unión al surco menor del ADN.
Posteriormente, mediante el modelo QSAR obtenido se predijo la IC50 de los
híbridos AU-isatina (D1-D11) y se observó que estos compuestos pueden presentar
actividad citotóxica frente a la línea celular Hela. Con lo anterior se descartó que el
incremento en el tamaño de la estructura híbrida de estos compuestos les impidiera
tener alguna actividad biología.
Para evaluar la actividad antiinflamatoria de los compuestos D1-D11 se obtuvo
su acoplamiento molecular con las enzimas ciclooxigenasas 1 y 2. El compuesto D1
resultó ser el de mayor probabilidad de tener actividad antiinflamatoria, por lo que
fue sintetizado mediante la modificación química del anillo A del ácido ursólico por
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medio de una reacción escisión radicalaria-oxidación y posterior reducción. Se debe
mencionar que es la primera vez que se reportan derivados de AU con este tipo de
modificaciones estructurales, lo que hace a D1 un compuesto novedoso.
Finalmente, se determinó el efecto sobre la inhibición de la producción de ON
(óxido nítrico) y sobre la actividad de las enzimas COX-1 y COX-2 de los derivados
D1, M4, M6, M11 y M12. Los resultados obtenidos muestran que en estas
estructuras, el carbonilo en C3 es determinante en la actividad biológica, ya que en
su ausencia, el compuesto no tiene viabilidad a concentraciones mayores a 25 µM.
Se comprobó que el compuesto D1 presenta actividad antiinflamatoria con un valor
de porcentaje de inhibición de ON de 41.3% a una concentración de 25 µM, valor
comparable con el control positivo utilizado indometacina que cuenta con un valor
de 45.2% de inhibición de ON a una concentración mayor (41.9 μM). Los valores de
actividad sobre las ciclooxigenasas 1 y 2 superan a los reportados para este tipo de
compuestos y se sugiere que uno de los posibles mecanismos de acción por el cual
el D1 ejerce su efecto biológico es vía ciclooxigenasas.
Finalmente, la metodología de acoplamiento molecular fue efectiva para la
selección de compuestos con actividad antiinflamatoria selectiva a ciclooxigenasas. | es_MX |
