| dc.rights.license | http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0 - Atribución-NoComercial | es_MX |
| dc.contributor | JUAN GABRIEL NAVARRETE VAZQUEZ | es_MX |
| dc.contributor.author | MIGUEL ANGEL HERRERA RUEDA | es_MX |
| dc.contributor.other | director - Director | es_MX |
| dc.coverage.spatial | MEX - México | es_MX |
| dc.date | 2018-10-10 | |
| dc.date.accessioned | 2021-08-27T00:08:43Z | |
| dc.date.available | 2021-08-27T00:08:43Z | |
| dc.identifier.uri | http://riaa.uaem.mx/handle/20.500.12055/1799 | |
| dc.description | RESUMEN
La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es una enfermedad metabólica caracterizada por
hiperglucemia crónica y transcurre con enfermedades concomitantes tales como
las cardiovasculares, ceguera, nefrotoxicidad, entre otras. En este proyecto se
abordaron dianas farmacológicas que convergen tanto en la diabetes como en
enfermedades ateroscleróticas y retinopatía. El receptor PPAR y la enzima PTP1B participan mejorando la sensibilidad a la insulina disminuyendo los niveles de
glucosa en sangre, mientras que el receptor PPARα favorece la reducción de los
niveles de triglicéridos en plasma y el metabolismo de ácidos grasos,
disminuyendo las complicaciones cardiovasculares. Se ha descrito una amplia
variedad de compuestos de tipo ácido carboxílico como ligandos de estas dianas.
Con base en lo anterior, se diseñaron 5 moléculas (M1 – M5) basadas en el
armazón de tirosina e hibridizadas con diferentes azaheterociclos y carbociclos
consideradas como estructuras privilegiadas, que puedan actuar sobre PTP-1B,
PPARα y PPAR de manera simultánea, a lo cual se le conoce como
polifarmacología. La actividad inhibitoria de los 5 compuestos sobre la enzima
PTP-1B fue realizada en ensayos in vitro. Los compuestos M1 y M3 mostraron una
concentración inhibitoria media (CI50) de 44+/- 3.0 µM respectivamente. De estos
dos candidatos, solo el compuesto M1 mostró actividad dual al aumentar alrededor
de 8 y 10 veces los niveles de expresión de RNAm de PPARα y su proteína de
expresión FATP1 más que el adipocito sin tratamiento (línea celular 3T3-L1)
respectivamente y alrededor de 8 y 2.5 veces los niveles de expresión de RNAm
de PPAR y su proteína de expresión GLUT4 más que el adipocito sin tratamiento
(línea celular 3T3-L1) respectivamente, mostrando una mejor activación que los
fármacos de referencia (pioglitazona y fenofibrato) respectivamente. Así mismo, el
compuesto M1 administrado por vía oral (100mg/kg), en un modelo murino de
diabetes no insulinodependiente logró disminuir hasta un 50% los niveles de
glucosa en plasma a partir de la primera hora manteniendo este efecto sostenido
durante las 7 horas que duró el experimento, presentando un efecto
antihiperglucémico más que un efecto hipoglucémico en un ensayo oral de
tolerancia a la glucosa. Se realizaron estudios in silico de acoplamiento molecular
(Docking) de los compuestos más activos (M1 y M3) con estructuras cristalizadas
de humano de las diferentes dianas terapéuticas (enzima PTP1-B y los receptores
PPARα y PPAR) obtenidas de Protein Data Bank (PDB) (PDB code: 4Y14, 1K74
y 1K7L, respectivamente) presentando ambos compuestos (M1 y M3) buenas
interacciones de tipo puente de hidrógeno con los mismo aminoácidos que presentan los
ligandos cocristalizados. | es_MX |
| dc.description | ABSTRACT
Diabetes mellitus type 2 (DM2) is a metabolic disease characterized by chronic
hyperglycemia and occurs with concomitant diseases such as cardiovascular,
blindness, nephrotoxicity, among others. This project addressed pharmacological
targets that converge in both diabetes and atherosclerotic diseases and
retinopathy. The PPAR receptor and the PTP-1B enzyme participate in improving
insulin sensitivity by decreasing blood glucose levels, while the PPARα receptor
improvement the reduction of plasma triglyceride levels and fatty acid metabolism,
decreasing complications cardiovascular. A wide variety of carboxylic acid type
compounds have been described as ligands for these targets. Based on the above,
5 molecules (M1 - M5) based on the tyrosine framework and hybridized with
different azaheterocycles and carbocycles considered as privileged structures were
designed, which can act on PTP-1B, PPARα and PPAR simultaneously, which is
known as polypharmacology. The inhibitory activity of the 5 compounds on the
PTP-1B enzyme was carried out in in vitro tests. Compounds M1 and M3 showed
an average inhibitory concentration (IC50) of 44 +/- 3.0 μM respectively. Of these
two candidates, only the compound M1 showed dual activity by increasing (about 8
and 10 times) the levels of mRNA expression of PPARα and its expression protein
FATP1 more than the adipocyte without treatment (cell line 3T3-L1) respectively
and (about 8 and 2.5 times) the expression levels of PPAR mRNA and its GLUT4
expression protein more than the untreated adipocyte (cell line 3T3-L1)
respectively. Showing a better activation than the reference drugs (pioglitazone
and fenofibrate) respectively. Also, compound M1 administered orally (100 mg /
kg), in a non-insulin dependent diabetes mellitus murine model, decreased plasma
glucose levels by 50% from the first hour, maintaining this effect sustained during
the 7 hours of the experiment, presenting an antihyperglycemic effect more than a
hypoglycemic effect in an oral glucose tolerance test (OGTT). Docking assays
were performed in order to gain insight the possible binding mode of the most
active compounds (M1 and M3) with the enzyme PTP1-B and the receptors
PPARα and PPAR, these compounds were docked with a crystallographic
structure of human (PDB code: 4Y14, 1K74 and 1K7L, respectively) obtained from
the Protein Data Bank (PDB), presenting both compounds (M1 and M3) hydrogen
bridge-type interactions with the same amino acids as the co-crystallized ligands. | es_MX |
| dc.format | pdf - Adobe PDF | es_MX |
| dc.language | spa - Español | es_MX |
| dc.publisher | AUTOR | es_MX |
| dc.rights | openAccess - Acceso Abierto | es_MX |
| dc.subject | 3 - MEDICINA Y CIENCIAS DE LA SALUD | es_MX |
| dc.subject.other | 32 - CIENCIAS MÉDICAS | es_MX |
| dc.title | Diseño, síntesis y caracterización polifarmacológica de azaheterociclos y carbociclos híbridos de tirosina con acción antidiabética | es_MX |
| dc.type | doctoralThesis - Tesis de doctorado | es_MX |
| uaem.unidad | Facultad de Farmacia - Facultad de Farmacia | es_MX |
| uaem.programa | Doctorado en Farmacia - Doctorado en Farmacia | es_MX |
| dc.type.publication | acceptedVersion | es_MX |
| dc.audience | researchers - Investigadores | es_MX |
| dc.date.received | 2018-11-22 | |
