Detección de posibles sitios de unión a plaguicidas en las proteínas TBP y TRF1 de mosquitos transmisores de enfermedades

Resumen Los mosquitos constituyen uno de los principales vectores de enfermedades a nivel mundial. La estrategia más socorrida para el control de mosquitos es el uso de químicos sintéticos que atacan su sistema nervioso. La mayoría de los mosquitos blanco son resistentes a los insecticidas en uso, además de ser estos tóxicos para mamíferos y el ambiente. Por lo tanto, se requieren nuevos blancos y compuestos que cumplan con esta función. La transcripción es el primer paso en la expresión del genoma. En este proceso participan factores de transcripción pertenecientes a la familia de las TBP, como la propia TBP y TRF1. TBP se encuentra en todas las células eucariotas y es esencial para que ocurra transcripción en todas las etapas de la vida. TRF1 es específico de insectos y se expresa en el sistema nervioso embrionario y en células germinales masculinas. Por tanto, inhibir la función de estas proteínas en mosquitos podría ser letal para ellos. Ambos factores de transcripción divergen en secuencia respecto a la TBP de humanos, haciendo posible la selectividad. Encontramos compuestos menos tóxicos y agresivos contra la salud humana y el ambiente, que se unen selectivamente a los factores de transcripción de mosquitos respecto a la TBP de humanos. El sitio de unión de los compuestos propuestos coincide con el sitio de unión de Brf1, factor imprescindible para la formación del complejo de pre-iniciación de la transcripción de la ARN Pol III. ARN Pol III sintetiza ARN de transferencia, ribosomales, U6 snARN, RNasa P ARN, RNasa MRP ARN, 7SL ARN, Vault ARNs, y transcribe elementos de ADN repetidos intercalados cortos que codifican ARN en todas las células eucariotas; por lo tanto, su función es vital.

Abstract Mosquitoes are one of the main vectors of disease worldwide. The most common strategy for mosquito control is the use of synthetic chemicals that attack their nervous system. Most of the target mosquitoes are becoming resistant to the insecticides in use; in addition, these insecticides are toxic to mammals and damage the environment. Therefore, new targets and compounds are required to fulfill this function. Transcription is the first step in genome expression. Transcription factors belonging to the TBP family participate in this process, such as TBP itself and TRF1. TBP is found in all eukaryotic cells and is essential for transcription to occur at all stages of life. TRF1 is insect-specific and is expressed in the embryonic nervous system and in male germ cells. Therefore, inhibiting the function of these proteins in mosquitoes could be lethal for them. Both transcription factors diverge in sequence from human TBP, making selectivity possible. We found less toxic and aggressive compounds against human health and the environment, which selectively bind to mosquito transcription factors compared to human TBP. The binding site of the proposed compounds coincides with the binding site of Brf1, an essential factor for the formation of the preinitiation complex of RNA Pol III. RNA Pol III synthesizes transfer and ribosomal RNA, U6 snRNA, RNase P RNA, RNase MRP RNA, 7SL RNA, Vault RNAs, and transcribes short interspersed repeated DNA elements encoded RNAs in all eukaryotic cells; therefore, its function is vital.