Uso concomitante de cocristales y polímeros para mejorar el desempeño biofarmacéutico de tadalafilo

Resumen En esta tesis se buscó mejorar las propiedades biofarmacéuticas de tadalafilo (TDF) a través de la formación de nuevas fases sólidas (NFS), cocristales, y el uso de sistemas poliméricos. TDF es un ingrediente farmacéutico activo (IFA) utilizado como medicamento de primera línea para el tratamiento de la disfunción eréctil y la hipertensión arterial pulmonar, sin embargo, a pesar de su vida media larga y selectividad específica, es prácticamente insoluble, lo que ocasiona un Tmax retardado y una absorción variable. En este trabajo se demostró la formación de dos NFS de TDF usando los nutracéuticos resorcinol (Res) y L-prolina (LPro) como coformadores, caracterizándolas a través de diferentes técnicas (DRXP, IR, DSC y TGA). La evaluación biofarmacéutica de las fases mostró que las NFS obtenidas generan una solubilización muy rápida del IFA con su inmediata precipitación al primer minuto de prueba en los medios evaluados (pH 1.6 y 6.5). Para estabilizar la supersaturación de TDF en solución generada por las fases cocristalinas, se empleo el polímero Methocel A15. Los perfiles de disolución en ausencia y presencia del polímero mostraron un incremento significativo en la concentración de TDF tras el uso del polímero en los sistemas cocristalinos, con concentraciones hasta 30 veces mayores que las del fármaco de partida. Asimismo, se demostró que la formación del cocristal es fundamental para el incremento de la solubilidad ya que las mezclas físicas tuvieron concentraciones disueltas menores. Finalmente, con este trabajo de investigación se demostró que la cocristalización de TDF, administrado junto con Methocel A15, modifica favorablemente las propiedades biofarmacéuticas de TDF en solución, manteniéndolo solubilizado por un tiempo adecuado para promover su adecuada absorción.

Abstract This project sought to improve the biopharmaceutical properties of tadalafil (TDF), through the synthesis of new solid phases (NSP), cocrystals, and polymeric systems. TDF is an active pharmaceutical ingredient (API) used as first line treatment for erectile dysfunction and pulmonary arterial hypertension, however, despite its large half-life and specific selectivity, it is practically insoluble in water, which causes a delayed Tmax. This work showed the formation of two NSP of TDF, through the nutraceuticals resorcinol (Res) and L-proline (LPro) as coformers, characterizing them through several techniques (DRXP, IR, DSC and TGA). The biopharmaceutical analysis of the NSP showed a very rapid solubilization of the API, followed by its precipitation since the first minute in the dissolution media (pH 1.6 and 6.5). For the stabilization of TDF supersaturation in solution, generated by the NSF, the polymer Methocel A15 was employed. The dissolution profiles studied showed a significantly improvement of TDF concentration when the dissolution media contained the polymer, with concentrations up to 30 times higher than the starting API. Likewise, it was demonstrated that the cocrystal is fundamental in the enhancement of the solubility, since the physical mixtures showed lower TDF concentrations Finally, this investigation demonstrated that cocrystallization of TDF, in combination with Methocel A15 in the dissolution media, favorably modifies the biopharmaceutical properties of TDF, sustaining supersaturated concentrations of TDF enough time to improve its absorption.