Búsqueda in silico de compuestos con actividad antipsicótica: antagonistas de los receptores dopaminérgicos

Resumen La esquizofrenia es un trastorno psiquiátrico con una prevalencia a nivel mundial del 1%. Su tratamiento consiste en el uso de fármacos antipsicóticos, los cuáles son antagonistas a los receptores dopaminérgicos D2. A pesar de que este tratamiento tiene un impacto positivo en los pacientes con este trastorno, hay evidencias de los efectos adversos que éstos provocan cuando su uso es crónico. En los últimos años, las herramientas computacionales en el diseño de fármacos han permitido un avance eficaz en la producción de nuevas propuestas terapéuticas. Entre sus bondades se encuentran la minimización de tiempo y de recursos que son consumidos en el proceso de investigación. Por tal motivo, en esta investigación se analizó la estructura de antipsicóticos comerciales y se buscaron nuevos andamios moleculares con probable actividad antagónica hacia el receptor dopaminérgico D2, usando estudios de Relación Cuantitativa estructura-Propiedad (QSPR), cribado molecular en bases de datos, análisis de similitud molecular, y acoplamiento molecular (docking). En el presente estudio se encontró que modelo QSPR que asocia características estructurales de antipsicóticos y otros fármacos que atraviesan la barrera hematoencefálica (BHE) con su logBB. Este modelo se utilizó para predecir la permeabilidad de las moléculas obtenidas del estudio de cribado molecular y fungir como un filtro de moléculas para el estudio de acoplamiento molecular. Además, se propuso un modelo farmacofórico partiendo de los antipsicóticos de estudio. Este modelo fue útil en el acoplamiento molecular de los antagonistas y para la elección de los candidatos. Al finalizar el trabajo, fue posible encontrar dos andamios moleculares (ZINC00652390 y PubChem-8933173) con un valor positivo de logBB y alta similitud molecular a los antagonistas conocidos y que interaccionan de una manera similar con el receptor dopaminérgico D2.

Abstract Schizophrenia is a psychiatric disorder with a worldwide prevalence of 1%. Its treatment is the use of antipsychotic drugs that are antagonists to dopamine D2 receptors. Even though this treatment has a positive impact on patients with this disorder, there is evidence of the adverse effects caused when its use is chronic. In recent years, computational tools in drug design have allowed efficient progress in the production of new therapeutic agents. Among its benefits are the minimization of time and resources consumed in the research process. For this reason, in this research the structural characteristics of antipsychotics were analyzed, and the search for molecular scaffolds with probable antagonic activity on the dopamine D2 receptor was performed, using the Quantitative Structure-Property Relationship studies (QSPR), virtual screening in databases, molecular similarity analysis, and molecular docking studies. In this work, a QSPR model was found that associates structural characteristics of both antipsychotics and other drugs that cross the blood-brain barrier (BBB) with their logBB. This model was used to predict the permeability of the molecules obtained from the virtual screening and serve as a filter of compounds for the molecular docking. Furthermore, based on the study of the antipsychotics, a pharmacophoric model was proposed. This model was helpful for the docking and for the selection of the candidate compounds. At the end of the work, it was possible to find two molecular scaffolds (ZINC00652390 and PubChem-8933173) with a positive value of logBB and high molecular similarity to the known antagonists, and which interact in a similar with the dopamine D2 receptor.