Diseño in silico y síntesis de análogos de baclofen como posibles agonistas del receptor gabab

RESUMEN. El ácido γ-aminobutírico 1 (GABA), es el neurotransmisor inhibitorio más importante en el sistema nervioso central (SNC) y ejerce su acción fisiológica mediante la interacción con receptores específicos, denominados GABAA, GABAB y GABAC. Baclofeno, análogo de GABA -p-clorofenil sustituido, es el único ligando agonista de los receptores GABAB aprobado por la FDA para tratar la espasticidad muscular en pacientes con esclerosis múltiple y lesiones de la médula espinal. Debido a su especificidad como agonista de los receptores GABAB, en estudios farmacológicos, ha evidenciado que estos receptores podrían estar implicados en la etiología de algunos trastornos del SNC como la epilepsia, cognición, dolor, depresión, reflujo gastroesofágico y adicción a drogas. Debido a esto, Baclofeno es considerado el compuesto prototipo en el diseño de compuestos agonistas del receptor GABAB. Capítulo 1. En este capítulo se presenta el diseño de nuevos análogos de Baclofeno. X Dada la importancia de los isoxazoles en química medicinal, se presenta el diseño y síntesis de nuevos análogos de baclofeno en los cuales el átomo de nitrógeno en posición  forma parte de anillos de isoxazol y el anillo aromático en posición  se reemplazó con anillos aromáticos de clorotiofeno, clorofurano y fenilo como bioisósteros. Capítulo 2. En este capítulo se describe y discute la síntesis de los análogos de baclofeno previamente diseñados. En la primera etapa, mediante una serie de reacciones que involucra una reacción de Horner-Wadsworth-Emmons y adiciones de Michael, se llevó a cabo la síntesis y separación de los nitrocompuestos, precursores clave para ensamblar los anillos de isoxazol. XI En la segunda etapa, se efectúo la síntesis de los productos finales, mediante la reacción clave, la cicloadición 1,3-dipolar alquino-óxido de nitrilo catalizada con Cu(I). Los nitrocompuestos precursores se sometieron a una reacción de deshidratación, lo cual permitió generar los óxidos de nitrilo, para ensamblar los anillos de isoxazol. Por último, se efectuaron reacciones de hidrólisis básica, para obtener los productos finales puros.

ABSTRACT. -Aminobutyric acid 1 (GABA) is the most important inhibitory neurotransmitter in the central nervous system (CNS) and exerts its physiological action through the interaction with specific receptors, called GABAA, GABAB and GABAC. Baclofen, a p-chlorophenyl GABA analog, is the only GABAB receptor agonist ligand approved by the FDA to treat muscle spasticity in patients with multiple sclerosis and spinal cord injuries. Due to its specificity as a GABAB agonist in pharmacological studies, it has been shown that these receptors are involved in the etiology of some CNS disorders such as epilepsy, cognition, pain, depression, gastroesophageal reflux, and addiction to drugs. Chapter 1. In this chapter the design of new baclofen analogs is presented. Given the importance of isoxazole rings in medicinal chemistry, the design and synthesis of new baclofen analogs is presented, in which the nitrogen atom in -position XIII is included in isoxazole rings and the aromatic rings in  position is bioisosterically replaced with aromatic rings of chlorothiophene, chlorofuran and phenyl. Chapter 2. This chapter describes and discusses the synthesis of the previously designed Baclofen analogs. In the first step, the synthesis and separation of the nitrocompounds (key precursors in the synthesis of the isoxazole rings in the next step) was carried out through a series of reaction that involve a Horner-Wadsworth-Emmons reaction and nitromethane Michael additions. XIV In the second step, the synthesis of the final products was carried out. The key reaction in this step was a Cu-catalyzed alkyne-nitrile oxide 1,3-dipolar cycloaddition reaction. The precursor nitrocompounds were submitted to a dehydration reaction, which allowed the generation in situ of the nitrile oxides in order to assemble the isoxazole rings. Finally, basic hydrolysis reactions were carried out to generate the final products.