Síntesis de ácidos 4-arilamidofenilpropiónicos y evaluación de su efecto antidiabético

RESUMEN La Diabetes Tipo 2 (DT2) consiste en un desorden metabólico caracterizado por hiperglicemia crónica como resultado de la incorrecta secreción y/o acción de la insulina y debido a su incidencia y prevalencia ésta se ha convertido en una emergencia de salud. Por lo tanto, para este proyecto se preparó una serie de amidas derivadas del ácido 3-(4-aminofenil)propiónico (YZN 1 – 11) mediante una ruta de síntesis de 5 pasos. Posteriormente, estos compuestos fueron purificados y caracterizados mediante técnicas espectrométricas y espectroscópicas. A la serie propuesta se le realizó un análisis de consenso farmacológico para el cual se utilizaron diversas herramientas quimioinformáticas, identificando así a los compuestos YZN-1, YZN-5 y YZN-10 como hits computacionales y estos fueron ensayados tanto in vivo como in vitro. Los tres compuestos seleccionados se comportaron como moléculas antihiperglicemiantes en una prueba de tolerancia a la glucosa oral a una dosis de 100 mg/kg y al analizar el área baja la curva de estos resultados, el compuesto YZN-10 demostró una actividad más pronunciada que YZN-1 y YZN-5. Debido a esto, se decidió probarlo en un ensayo antidiabético agudo, en el cual se demostró nuevamente su actividad como antihiperglicemiante al lograr la reducción en los niveles de glucosa en un 30 %. Adicionalmente, los compuestos YZN-5 y YZN-10 lograron influenciar la secreción tanto de calcio intracelular como insulina en células de insulinoma pancreático RINm5F en una manera que podría estar potencialmente atribuida a la activación de FFAR1 o GPR40. Los hallazgos encontrados en este proyecto significan un aporte importante en la búsqueda de compuestos con potencial acción antihiperglicemiante debido a que unificando estos resultados con los de tesis previamente desarrolladas, hemos confirmado que la inclusión de ácidos grasos saturados como región hidrofóbica aumenta la probabilidad de que estos compuestos presenten actividad.

ABSTRACT Type 2 diabetes (T2D) consists of a metabolic disorder characterized by chronic hyperglycemia resulting from a deficient insulin secretion and/or action and due to both its incidence and prevalence is has become a health emergency. Therefore, for this project a series of 3-(4-aminophenyl)propionic acid amides (YZN 1 – 11) was prepared through a synthesis route consisting of five steps, these compounds were purified and characterized by NMR spectroscopy and mass spectrometry. A Pharmacological Consensus Analysis (PhaCA) was performed using several chemoinformatic tools thus establishing the order or priority in which compounds would be studied. The results allowed us to identify compounds YZN-1, YZN-5 and YZN-10 as computational hits so these molecules were further evaluated in vivo and in vitro. The three selected compounds behaved as antihyperglycemic agents when administered p.o. for an oral glucose tolerance test in mice at 100 mg/kg. When the area under the curve of these results was analyzed, YZN-10 proved to have a slightly better efficacy than YZN-1 and YZN-5. For this reason, it was decided that further testing was required and so an acute assay in streptozotocin/nicotinamide induced diabetic mice was performed and as a result, YZN-10 managed to show a decrease of 30 % in blood glucose levels. On the other hand, compounds YZN-5 and YZN-10 were able to also have effects on intracellular calcium and insulin release in RINm5F cells when tested in vitro in a manner that could potentially be attributed to FFAR1 (or GPR40) activation. However, more research is needed to confirm this theory. The findings in this project contribute with important facts that aid in the search for potential bioactive compounds for the management of T2D given that these results along with previous findings in prior theses, allow us to confirm that the inclusion of fatty acid residues to the hydrophobic region improves the probability of obtaining active compounds.