Determinación de parámetros fármaco-toxicológicos de alcamidas; agentes terapéuticos asociados al tratamiento del dolor

RESUMEN El creciente interés científico por la búsqueda y desarrollo de compuestos bioactivos con propiedades analgésicas ha llevado a la obtención, caracterización y evaluación farmacológica de metabolitos de fuentes naturales y sintéticas como potenciales agentes analgésicos. Sin embargo, para el desarrollo de fármacos a partir de nuevos compuestos bioactivos no sólo es necesario el estudio de la actividad farmacológica; se requiere el establecimiento del perfil toxicológico, farmacocinético y farmacodinámico de los nuevos compuestos con el fin de determinar la viabilidad de su uso en la terapéutica. En este estudio, afinina y hexahidroafinina demostraron ser alcamidas con alto potencial analgésico y baja toxicidad oral (DL50 = 1442.2 y > 5000 mg/kg, respectivamente). Tras la administración repetida de 50 mg/Kg durante 28 días de las alcamidas no se observaron daños macroscópicos en órganos principales ni alteraciones en los parámetros hematológicos y enzimáticos asociados a lesiones renales y hepáticas. Ambas alcamidas no mostraron efectos genotóxicos en la prueba de micronúcleos. En menor o mayor grado, la actividad antinociceptiva de afinina y hexahidroafinina se asoció a la activación de los receptores TRPV1, GABA y cannabinoides. La alta lipofilicidad de afinina se vio reflejada en su rápida absorción tras la administración oral de 2.5 mg/Kg con una Cmáx y tmáx de 8.3 ng/mL y 8 minutos, respectivamente. La concentración máxima detectada a la misma dosis, pero a través de la administración intravenosa fue de 841.1 ng/mL. De igual manera, se observó su rápida eliminación del sistema, dado que su presencia ya no fue detectada 120 minutos posteriores a su administración oral y 25 minutos posteriores a su administración intravenosa. Otros parámetros farmacocinéticos reforzaron el hecho de que afinina es un metabolito con rápido efecto farmacológico pero de corta duración antinociceptiva. En general, la presente investigación estableció el perfil fármaco-toxicológico de dos compuestos que pueden ser considerados viables para su desarrollo farmacéutico con el fin de incrementar la duración de su efecto farmacológico mediante tecnología farmacéutica adecuada de compuestos con estas características químicas.

ABSTRACT The scientific interest to develop bioactive compounds with analgesic properties has led to obtaining and evaluating natural and synthetic metabolites as potential analgesic agents. However, to the new drugs development, it is necessary to establish the toxicological, pharmacokinetic and pharmacodynamic profile in order to determine the feasibility of their use in therapeutics. In this study, affinin and hexahydroaffinin shown to be alkamides with high analgesic potential and low oral toxicity (LD50 = 1442.2 and > 5000 mg/Kg, respectively). After subacute study (50 mg/Kg, p.o, 28 days) no macroscopic damage to the main organs or alterations in the hematological and enzymatic parameters associated with renal and hepatic lesions were observed. Both alkamides had no genotoxic effects on the micronucleus test. The antinociceptive activity of affinin and hexahydroaffinin was associated with the activation of the TRPV1, GABA and cannabinoid receptors. The high lipophilicity from this kind of compound was evident due rapid absorption after oral administration (2.5 mg/Kg) with a Cmáx and tmáx of 8.3 ng/mL and 8 minutes respectively. The maximum concentration detected at the same dose, but through intravenous administration was 841.1 ng/mL; 120 minutes after oral administration and 25 minutes after intravenous administration no affinin was detected in plasma samples. The main limitation of this compounds is the short antinociceptive duration however the pharmacological-toxicological profile showed that affinin and hexahydroaffinin are viable with the pharmaceutical technology development in order to increase duration of their pharmacological effect.