Inflamación y transformación celular: merlín y los microRNAs

Abstract The miRNAs (miRNAs) are small RNAs, 19-24nt long, which have the function of regulating gene expression, inducing the degradation of specific mRNAs or inhibiting their translation, joining by complementarity to the 3'UTR region of the white mRNAs. By decreasing the expression of their targets, miRNAs control multiple biological processes such as cell proliferation, apoptosis and cell differentiation. The deregulation of the expression of miRNAs has been associated with different pathologies such as the development of various diseases, including cancer. The miRNAs in carcinogenesis can act as tumor suppressor genes, whether they target oncogenes or oncomiRNAs, if their target is a tumor suppressor gene. The Merlin protein encoded by the NF2 gene has tumor suppressor functions, so inactivation or deficiency of this gene promotes malignant transformation and tumor progression. It has been observed that post-translational modifications of the protein, such as phosphorylation, inhibit its function or can lead to its degradation. Experimental evidences from our laboratory show that Merlin expression is also regulated at the post-transcriptional level, by means of mir-7 and mir-146a that contribute to maintain low levels of the protein, promoting proliferation, cell migration and formation of tumor. It has also been reported that the expression of miR-146a is regulated positively by inflammatory signals such as LPS, IL1-β or TNF. We propose that the miRNAs that negatively regulate Merlin could be part of the molecular mechanisms by which the Inflammation favors the process of tumor progression. Our results show that TNF promotes the overexpression of mir-146a in A549 cells, which leads to a decrease in the levels of the suppressor of merlin tumors, enhancing the migratory capacity of these cells. We also observed that the overexpression of mir-146 induced by TNF increases the formation of metastasis of A549 cells in immunodeficient mice. We also found that in patients with invasive / metastatic lung adenocarcinomas there is a strong correlation between the overexpression of mir-146 and the decrease in the levels of merlin protein, which indicates that these two targets could be used as biomarkers of tumor progression.

Resumen Los microRNAs (miRNAs) son pequeños ARNs, de 19-24nt de largo, que tienen la función de regular la expresión génica, induciendo la degradación de ARNm específicos o inhibiendo su traducción, uniéndose por complementariedad a la región 3 ´UTR de los ARNm blanco. Disminuyendo la expresión de sus blancos, los miRNAs controlan múltiples procesos biológicos como, la proliferación celular, la apoptosis y la diferenciación celular. La desregulación de la expresión de miRNAs se ha asociado a distintas patologías como el desarrollo de diversas enfermedades, incluyendo el cáncer. Los miRNAs en la carcinogénesis pueden actuar como genes supresores de tumores, si tienen como blanco oncogenes o como oncomiRNAs, si su blanco es un gen supresor de tumores. La proteína Merlín codificada por el gen NF2, tiene funciones supresoras de tumores, por lo que la inactivación o la deficiencia de dicho gen promueven la transformación maligna y la progresión tumoral. Se ha observado que modificaciones postraduccionales de la proteína, como la fosforilación, inhiben su función o pueden conducir a su degradación. Evidencias experimentales de nuestro laboratorio muestran que la expresión de Merlín también es regulada a nivel pos-transcripcional, mediante ellos mir-7 y mir-146a, que contribuyen a mantener bajos los niveles de la proteína, promoviendo la proliferación, la migración celular y la formación de tumores. También se ha reportado que la expresión de miR-146a es regulada positivamente por señales inflamatorias como LPS, IL1-β o TNF, por lo que proponemos que los miRNAs que regulan negativamente a Merlín, podrían ser parte de los mecanismos moleculares mediante los cuales la inflamación favorece el proceso de progresión tumoral. Nuestros resultados muestran que TNF promueve el aumento de mir-146a en las células A549, lo que conlleva a la disminución de los niveles del supresor de tumores Merlín, potenciando la capacidad migratoria de estas células. También observamos que el aumento de mir-146 inducida por TNF incrementa la formación de metástasis de las células A549 en ratones inmunodeficientes. También; además encontramos que en las muestras de adenocarcinoma de pulmón invasor/ metastásico existe una fuerte correlación entre los altos niveles de mir-146 con los bajos niveles de proteína Merlín, lo cual indica que estos dos blancos podrían ser utilizados como biomarcadores de progresión tumoral.